Метронидазол, который много лет широко применялся для лечения трихомониаза, амебиаза и жардиаза, недавно проявил активность в отношении анаэробных бактерий. Сыворотка, спинномозговая жидкость и тканевые концентрации бактерицидны, необходима концентрация в них достигается после обычных доз, вводимых перорально или внутривенно, или более высоких доз, вводимых ректально (суппозиторий). Проспективные исследования (деление участников исследования на группы, которые будут или не будут получать исследуемое вещество) показали, что добавление метронидазола к схемам предоперационной подготовки кишечника снижает частоту послеоперационной инфекции и устраняет анаэробную инфекцию. Точно так же анаэробная инфекция после острой аппендэктомии или гистерэктомии была практически устранена с помощью метронидазола, назначенного до и в течение 1 нед после операции. Метронидазол успешно применяется для лечения анаэробных инфекций органов грудной клетки, головы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, а также анаэробной септицемии и бактериемии.
Метронидазол является наиболее активным препаратом, доступным против облигатных анаэробов, и, вероятно, он будет иметь большое значение при лечении серьезных инфекций, вызванных этими организмами. Хотя отсутствие официальных сравнительных исследований во многих областях его применения затрудняет четкое определение относительной терапевтической эффективности метронидазола по сравнению с другими лекарственными средствами, такими как клиндамицин, хлорамфеникол или пенициллин, тем не менее он является очень эффективным средством для лечения и профилактики анаэробных инфекций.
Антимикробная активность: метронидазол, как и другие нитроимидазолы, такие как тинидазол, активен in vitro против облигатных анаэробов, но не проявляет клинически значимой активности в отношении факультативных анаэробов, облигатных аэробов или микроаэрофильных бактерий, кроме Campylobacter fetus. В концентрациях, которые легко достигаются в сыворотке крови после перорального, ректального или внутривенного введения, метронидазол активен против Bacteroides fragilis и B. melaninogenicus, Fusobacterium spр., Clostridium perfringens и других видов Clostridium. Однако, как правило, он менее активен против неспорообразующих грамположительных бактерий, таких как Actinomyces spр., Propionibacterium spр., Bifidobacterium spр. и Eubacterium spр.; он также несколько менее активен в отношении грамположительных кокков (Peptostreptococcus и Peptococcus spр.), но менее чувствительные штаммы обычно не являются обязательными анаэробами. Против чувствительных организмов метронидазол обычно оказывает бактерицидное действие в концентрациях, равных или немного превышающих минимальную ингибирующую концентрацию.

Механизм действия

. Точный механизм действия Метронидазола невыяснен, но, по-видимому, после попадания в клетку он каким-то образом восстанавливается и связывается с дезоксирибонуклеиновой кислотой.

Токсикологические исследования

. Токсичность метронидазола при длительном введении рассматривают у штаммов мышей и разных видов животных, однако при этом у собак проявляются неврологические нарушения, не наблюдаемые у других видов животных. Высокие пероральные дозы вызывали уменьшение массы тела и атрофию яичек у одного штамма мышей и у крыс, в то время как внутривенный метронидазол не влиял на скорость увеличения массы тела у крыс и не вызывал каких-либо значительных изменений артериального давления или гематологических или биохимических показателей. Гистологические изменения печени без ассоциированных изменений уровня ферментов в сыворотке крови выявлены у обезьян, получавших высокие дозы. Дозировки до 1 г/кг массы тела в сутки в течение 5 нед не вызывали доминирующего летального эффекта у мышей. Сообщалось о повышении частоты возникновения опухолей легкого и злокачественных лимфом у швейцарских мышей, изученных в одной лаборатории, но не у крыс вида Sprague-Dawley или хомяков, изучаемых другими исследователями. Дальнейшие исследования не смогли продемонстрировать, что Метронидазол индуцирует синтез ДНК или является мутагенным у самцов мышей в результате наследственной процедуры транслокации.
Недавнее ретроспективное исследование, проведенное Клиникой Мейо, показало, что течение онкопатологии у женщин, получавших метронидазол для терапии инфекций T. vaginalis, существенно не отличалось от такового у других женщин этой группы без применения метронидазола, основываясь на наблюдаемом количестве случаев в большей популяции.

Фармакокинетика

. Метронидазол, по-видимому, легко всасывается после приема внутрь. Пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются через 1–3 ч после однократного приема, но уровни концентрации в сыворотке крови варьируют в зависимости от используемого метода анализа. Микробиологический анализ преимуществен, именно он указывает на терапевтическую активность, но не проводит различия между исходным веществом и некоторыми его метаболитами. После однократной дозы 250 мг пиковая концентрация в сыворотке крови составляет около 5 мкг/мл, определенная с помощью газожидкостной хроматографии. Биодоступность метронидазола, по-видимому, значительно не снижается при одновременном приеме пищи.
Исследования распределения у здоровых людей и пациентов показывают, что Метронидазол легко проникает в спинномозговую жидкость и достигает терапевтических концентраций. Метронидазол имеет высокий объем распределения и лишь незначительно связан с сывороточными белками.
Метронидазол выводится из организма человека в основном путем метаболизма, возникающего в результате окисления боковой цепи, гидроксилирования или конъюгации исходного соединения. В течение 24 ч после перорального введения метронидазола восстановление общего количества нитропроизводных с мочой составляет 35–65% дозы при определении химическим анализом и 15–20% при использовании биоанализа. В желчевыводящих путях метронидазол содержится в печеночной желчи в концентрациях, аналогичных тем, которые выявляют в сыворотке крови, и в терапевтической концентрации в желчном пузыре (без аномалий). Сообщаемый период полувыведения варьировал от 6,2 до 11,5 ч у здоровых субъектов. Площадь под кривой концентрация-время в сыворотке крови существенно не отличалась у пациентов с нормальной или нарушенной функцией почек.

Метронидазол при анаэробных инфекциях

. Анаэробы ответственны за различные типы инфекций и часто определяются в клинических образцах абсцесса брюшной полости, перитонита, эмпиемы грудной клетки и инфекций женских половых путей. Хотя различие между изолятами, которые являются комменсалами или контаминантами, и изолятами — настоящими патогенными микроорганизмами, иногда бывает трудно выявить из обычных образцов, установлено, что анаэробы играют главную роль в послеоперационных инфекциях, связанных с брюшной полостью. Виды Bacteroides часто изолируются от абсцессов и ран брюшной полости и в смешанной культуре при инфекциях, связанных с потерей целостности слизистой оболочки кишечника и операциями на женских половых путях.
Метронидазол, вводимый перорально, ректально или внутривенно, успешно применяется для лечения широкого спектра интраабдоминальных анаэробных инфекций, анаэробных инфекций, возникающих в результате операций и травм женских половых путей, анаэробных инфекций грудной клетки, анаэробных инфекций головы (абсцесс головного мозга), инфекций периодонта, среднего отита, инфекций костей и суставов, а также анаэробной бактериемии и эндокардита (несколько случаев). Иногда эффективность метронидазола было трудно определить, так как он применялся в сочетании с антибактериальными препаратами, активными против аэробных и анаэробных бактерий. Тем не менее метронидазол был эффективен при лечении сепсиса, вызванного анаэробными бактериями, устойчивыми к хлорамфениколу и клиндамицину, и бактериемий, которые не отвечают на клиндамицин,
Было показано, что метронидазол эффективен при анаэробных инфекциях грудной клетки и анаэробных инфекциях мягких тканей таза в акушерстве и гинекологии, но его не сравнивали в официальных терапевтических исследованиях с применяемыми в настоящее время антимикробными средствами. Из нескольких препаратов, доступных для лечения анаэробных плевропульмональных инфекций, пенициллин является препаратом выбора при терапии инфекции B. fragilis . Хотя некоторые врачи считают (большой объем документации), что клиндамицин является альтернативой выбора у пациентов, чувствительных к пенициллину, другие предпочли бы использовать метронидазол.
При сложных анаэробных инфекциях малого таза врачи в некоторых странах мира будут рассматривать Метронидазол как препарат выбора по сравнению с хлорамфениколом и клиндамицином, действующими препаратами выбора в других странах.
Поскольку метронидазол легко проникает в спинномозговую жидкость, некоторые врачи считают его более предпочтительным, чем хлорамфеникол, при лечении анаэробного менингита. На основании имеющихся данных он, по-видимому, относительно нетоксичен.
При эндокардите (B. fragilis) Метронидазол из-за быстрого бактерицидного действия может стать препаратом выбора и, вероятно, должен быть включен в режим антимикробной терапии.
Проспективные исследования на пациентах, перенесших плановую операцию на толстой кишке, показали, что введение метронидазола до и в течение 7 дней после операции в сочетании с другими антимикробными препаратами значительно снижает частоту послеоперационной инфекции и устраняет анаэробную инфекцию, не вызывающую спорообразования. Раневые инфекции, вызванные факультативными организмами, возникали у некоторых пациентов, получавших метронидазол, но, как правило, реже, чем у тех, кто не лечился.
Введение метронидазола 1–2 г при поступлении пациента и 200 мг 3 раза в сутки в течение до 7 дней после операции снизило частоту инфекций и практически устранило анаэробную инфекцию после экстренной аппендэктомии или плановой гистерэктомии.
Показания к применению профилактических антибиотиков в плановой хирургии кишечника все еще обсуждаются, но результаты исследований с применением метронидазола в дополнение к канамицину, неомицину или фталилсульфатиазолу убедительно свидетельствуют о том, что анаэробные бактерии (особенно Bacteroides spр.) являются основными факторами внутрибрюшной и раневой инфекции после операции на толстой кишке.

Побочные эффекты

. Редко отмечались у пациентов, получавших метронидазол по поводу анаэробной инфекции. Применение доз, превышающих обычные, приводило к редким случаям парастезии стоп и кистей рук, периферической невропатии и эпилептиформным припадкам. Необходимы дальнейшие исследования для определения частоты и характера побочных эффектов, которые могут возникнуть при более высоких дозах и большей продолжительности лечения метронидазолом, иногда необходимого для лечения тяжелых анаэробных инфекций.

Режим дозирования

. При лечении анаэробных инфекций обычная пероральная доза для взрослых составляет 400 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней или дольше в соответствии с клиническим ответом. Пероральная доза для младенцев и детей составляет 7,5 мг/кг массы тела 3 раза в сутки. При применении ректальных суппозиториев взрослые должны получать 1 г 3 раза в сутки в течение 3 дней, а затем вводить каждые 12 ч в течение 4 дней, соответствующая детская (возраст 5–12 лет) доза составляет 0,5 г (половина взрослой дозы). Дети в возрасте от 1 года до 5 лет должны получать дозу 250 мг для детей; для детей в возрасте младше 1 года доза составляет 125 мг.
При внутривенной инфузии обычная доза для взрослых составляет 500 мг в 100 мл раствора каждые 8 ч, вводится со скоростью 5 мл в минуту. Для детей в возрасте до 12 лет внутривенная доза составляет 7,5 мг/кг массы тела.
В профилактике анаэробной инфекции в гинекологической хирургии рекомендуется 1 г перорально в виде однократной дозы до операции, и сразу после операции 200 мг перорально 3 раза в сутки в течение до 7 дней. При плановом хирургическом вмешательстве на ободочной кишке Метронидазол успешно применяется по такой схеме: 1 г в виде однократной дозы до операции, после операции 200 мг каждые 8 ч (если прием пероральных лекарственных средств возможен, а если невозможен, то 1 г ректально каждые 8 ч в течение периодов, когда прием пероральных препаратов невозможен, всего 7 дней лечения) и при одновременном назначении с канамицином или фталилсульфатиазолом (Brogden R.N. et al., 2012).
Эффект антабуса часто отмечают при одновременном употреблении алкоголя. Противопоказания ограничены первым триместром беременности и повышенной чувствительностью. Лекарственные взаимодействия (сочетанно не применять) включают антагонисты витамина К, алкоголь и фенитоин. Канцерогенез и мутагенез не могут быть продемонстрированы на людях. Сообщения об устойчивости бактерий к метронидазолу практически отсутствуют.
Хотя его роль как части терапевтического режима для лечения смешанных аэробных/анаэробных инфекций была снижена с помощью более новых, более дорогих комбинированных методов лечения, эти новые комбинации не продемонстрировали какого-либо терапевтического преимущества по сравнению с метронидазолом. Хотя применение метронидазола в глобальном масштабе было сокращено, он все еще играет важную роль в этих и других терапевтических сферах применения. Многие врачи до сих пор считают метронидазол золотым стандартом антибиотика, с которым следует сравнивать все другие антибиотики с анаэробной активностью.