препарат применяют только под строгим медицинским контролем. Не следует назначать одновременно с лефлуномидом другие средства базисной терапии, оказывающие гепато- или миелотоксическое действие (например метотрексат).
Вследствие продолжительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида (от 1 до 4 нед) побочные эффекты могут возникать даже после прекращения приема Аравы. В случае возникновения тяжелых побочных реакций или при необходимости быстрого снижения концентрации препарата (например при переходе на прием другого средства базисной терапии — метотрексата) следует провести процедуру элиминации.
При лечении лефлуномидом отмечали единичные случаи тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев происходило на протяжении первых 6 мес лечения. Часто одновременно применяли другие гепатотоксические препараты.
Контроль активности АлАТ, равно как и полный анализ крови, следует проводить каждые 2 нед во время первых 6 мес лечения и каждые 8 нед в дальнейшем.
При повышении активности АлАТ в 2–3 раза относительно верхней границы нормы нужно рассмотреть возможность снижения дозы с 20 до 10 мг при обязательном еженедельном контроле показателя. Если активность АлАТ по-прежнему более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы, лефлуномид нужно отменить и начать процедуру элиминации. Рекомендуется контролировать активность печеночных ферментов и после окончания лечения лефлуномидом до их полной нормализации.
В период лечения лефлуномидом рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя.
Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 в значительной степени связывается с белками плазмы крови и элиминируется путем метаболизма в печени и билиарной секреции, вероятно, что уровень А771726 в плазме крови у больных с гипопротеинемией повышен.
Наряду с опредедением активности АлАТ до назначения лефлуномида каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед впоследствии следует проводить развернутый анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов.
У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или с риском ее угнетения опасность развития гематологических нарушений возрастает. Если такие явления наблюдаются, необходимо рассмотреть возможность проведения процедуры элиминации с целью снижения уровня активного метаболита в плазме крови.
При тяжелых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, Араву или прочие средства с миелосупрессивным действием, применяемые одновременно, следует отменить и начать процедуру элиминации.
Применение лефлуномида в комбинации с антималярийными препаратами, которые используются при ревматических заболеваниях (хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) не изучалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно долгосрочной, неизвестен. Поскольку такая терапия может привести к аддитивной или синергической токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинация с другими средствами, модифицирующими течение заболевания (например метотрексатом, не рекомендуется.
В связи с длительностью нахождения лефлуномида в организме переведение пациента на терапию другими средствами, модифицирующими течение заболевания (например метотрексат), без проведения процедуры элиминации может повышать возможность дополнительного риска даже на протяжении продолжительного времени после переведения (кинетические взаимодействия, токсичность относительно отдельных органов). Аналогичным образом недавнее применение гепатотоксических или гематотоксических средств (например метотрексата) может привести к развитию побочных эффектов. Поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск, и после переведения некоторое время регулярно контролировать состояние пациента.
В случае развития язвенного стоматита лефлуномид следует отменить.
У больных, получавших лечение лефлуномидом, отмечали единичные случаи развития синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза. При появлении изменений со стороны кожных покровов и/или слизистых оболочек, позволяющих предположить развитие таких серьезных побочных эффектов, Араву немедленно отменяют и начинают процедуру элиминации лефлуномида. В таких случаях необходимо проведение полной элиминации. Повторное применение лефлуномида противопоказано.
Пациенты могут становиться более восприимчивыми к инфекциям, включая оппортунистические, при применении лекарственных средств, оказывающих иммуносупрессивное действие. Инфекции могут требовать интенсивной терапии, поскольку их течение может быть тяжелым. При возникновении серьезной инфекции может появиться потребность в прерывании лечения лефлуномидом и назначении процедуры элиминации лефлуномида из организма.
Необходимо следить за состоянием больных с положительной туберкулиновой реакцией в связи с риском активации туберкулеза.
При терапии лефлуномидом были отмечены случаи потенциально летального интерстициального легочного процесса. При появлении таких симптомов, как кашель и диспноэ, прием лефлуномида следует приостановить до дальнейшего обследования.
Измерение АД следует проводить перед началом лечения лефлуномидом и в дальнейшем регулярно контролировать его во время лечения.
В целях минимизации возможного негативного влияния мужчинам перед планируемым зачатием ребенка следует прекратить прием препарата и применить специальную процедуру элиминации лефлуномида из организма (см. ниже). Вначале определяют концентрацию А771726 в плазме крови. Потом концентрация А771726 должна быть определена повторно как минимум через 14 дней. Если оба значения ниже 0,02 мг/л и после периода выжидания прошло по крайней мере 3 мес, риск фетотоксического действия очень низкий.
Процедура элиминации включает пероральное назначение колестирамина по 8 г 3 раза в сутки или, в качестве альтернативы, по 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полной элиминации, как правило, составляет 11 дней, однако может быть изменена в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Не следует назначать препарат больным с врожденной непереносимостью глюкозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом. Больные должны быть предупреждены, что в случае задержки месячных или при наличии других признаков, которые указывают на наступление беременности, они должны немедленно сообщить об этом врачу для диагностики беременности. Если проба окажется положительной, врач должен проинформировать пациентку о риске для плода в случае продолжения применения препарата.
При первой задержке менструации возможно снизить риск для плода в связи с приемом лефлуномида за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма, которая описывается ниже. Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации лефлуномида в целях максимального уменьшения возможного токсического влияния А771 726 на плод (концентрация А771 726 ниже 0,02 мг/л представляет минимальный риск для плода): после прекращения приема лефлуномида применяют колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки на протяжении 11 дней или по 50 г активированного угля 4 раза в сутки на протяжении 11 дней. Независимо от избранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом по крайней мере 14 дней, проверять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего выждать еще как минимум 45 дней до момента оплодотворения с того момента, когда в крови впервые зафиксирована концентрация А771 726 ниже 0,02 мг/л.
Следует информировать женщин детородного возраста о том, что без применения процедуры элиминации после прекращения лечения лефлуномидом «период ожидания», необходимый для возможности забеременеть, составляет 2 года, в течение которых следует применять эффективные меры контрацепции. Тем не менее и после такого «периода ожидания» необходимо дважды, с интервалом по меньшей мере 14 дней, проверить уровень А771 726 и убедиться, что его концентрация не превышает 0,02 мг/л.
Результаты исследований на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, прием лефлуномида противопоказан.
В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться быстрота психомоторных реакций и способность пациента к концентрации внимания. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автотранспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.