начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков, возникновением тяжелых приступов или развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флюктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях.
Таблетки вальпроата следует применять с осторожностью у детей (относительные противопоказания):

младшего возраста, нуждающихся в одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами;
с тяжелыми формами приступов.

Меры предосторожности также необходимы при лечении пациентов с:

поражением костного мозга;
нарушением обмена веществ, особенно врожденного нарушения функций ферментов;
почечной недостаточностью и гипопротеинемией;
системной красной волчанкой.

Следует проявлять особую осторожность у пациентов, склонных к кровотечениям.
Вальпроевая кислота может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, следует проявлять особую осторожность, назначая этот препарат больным СПИДом.
Заболевания печени
Условия возникновения. Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, которые иногда имели летальный исход.
Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что в группу наибольшего риска входят новорожденные и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно при комплексной противосудорожной терапии. В возрасте старше 3 лет частота возникновения таких осложнений значительно ниже и постепенно снижается с возрастом.
Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, которые угрожают жизни больного, наблюдаются редко, обычно в течение первых 6 мес лечения.
От таких последствий страдают преимущественно дети в возрасте до 15 лет, особенно если они имеют многочисленные нарушения, для лечения которых применяется комплексная терапия.
Выраженные клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость привычных продуктов питания, вальпроевой кислоты, повышенная утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, отеки век, нижних конечностей, желтуха) наблюдаются еще до изменения лабораторных показателей. Итак, клиническое наблюдение пациентов важнее, чем данные лабораторных анализов.
Предостережения. Ранняя диагностика базируется преимущественно на клинической картине. Прежде всего необходимо учитывать 2 типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:

во-первых, неспецифические системные симптомы, которые обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.

Рекомендуется сообщить пациенту или, если это ребенок, то родителям, что при появлении такой клинической картины необходимо немедленно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, следует срочно провести печеночные пробы.
Выявление. Перед началом и в течение первых 6 мес лечения необходимо периодически проводить печеночные пробы. Среди классических тестов важнейшими являются отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время (ПВ).
При подтверждении низкого показателя ПВ, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз), лечение вальпроатом натрия необходимо прекратить. В качестве меры предосторожности следует отменить также и производные салицилатов, если их принимали одновременно, поскольку для салицилатов используются общие с вальпроатом пути метаболизма.
Как и в случае приема большинства противоэпилептических средств, повышение уровня печеночных ферментов при применении вальпроевой кислоты обычно возникает в начале лечения и является временным.
Для детей без проявлений побочного действия необходимо определение формулы крови, в том числе тромбоцитов, АсАТ и АлАТ при каждой второй консультации, а также показателей свертываемости крови. После 12 мес терапии, в течение которых не наблюдалось проявлений побочных явлений, количество консультаций у врача можно уменьшить до 2–3 в год.
Панкреатит. В очень редких случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациенты, у которых отмечают тошноту, рвоту или острую абдоминальную боль, должны подлежать немедленному медицинскому осмотру (включая измерение уровня амилазы в плазме крови). Маленькие дети относятся к группе особого риска; этот риск снижается с возрастом. Тяжелые судорожные припадки и неврологические нарушения в сочетании с антиконвульсантами могут быть факторами риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. При панкреатите применение вальпроевой кислоты следует прекратить.
Немедленное прекращение приема препарата необходимо в случаях безосновательного ухудшения общего состояния, появления клинических признаков нарушения функции печени или патологии поджелудочной железы, склонности к кровотечению, повышения более чем в 2–3 раза уровня печеночных трансаминаз, даже без клинических симптомов (следует также рассмотреть возможность индуктивного влияния на синтез энзимов лекарственного средства, применяемого одновременно), незначительного повышения уровня печеночных трансаминаз (в 1,5–2 раза), что сопровождается острой лихорадкой, резкой сменой показателей свертываемости крови.
В течение первых 6 мес применения препарата рекомендуется проведение ежемесячного контроля клинических данных и показателей лабораторных анализов у детей (примерно в возрасте старше 15 лет) и взрослых, в каждом случае эти показатели проверяются перед началом лечения.
Женщины репродуктивного возраста. Существует повышенный риск возникновения пороков развития у новорожденных, внутриутробно подвергшихся воздействию вальпроата, ввиду риска развития дефектов нервной трубки (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Решение о применении препарата у женщин репродуктивного возраста следует принимать, тщательно взвесив, превышает ли польза от лечения риск возникновения врожденных пороков развития у нерожденного ребенка. Это решение следует принять перед первым назначением препарата, а также перед тем, как женщина, которая уже получает вальпроат, будет планировать беременность. Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Другие меры предосторожности
Печень. Большинство случаев возникновения тяжелых поражений печени отмечаются в течение первых 6 мес лечения, в основном между 2-й и 12-й неделями применения препарата, и при одновременном применении других противоэпилептических лекарственных средств.
Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения и периодически в течение первых 6 мес, особенно у пациентов, относящихся к группе риска, то есть у детей и больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Такие пациенты также должны находиться под пристальным контролем.
Почечная недостаточность. В случае лечения пациентов с почечной недостаточностью и гипопротеинемией следует учитывать возможность повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в плазме крови. В таких обстоятельствах требуется соответствующее снижение суточной дозы препарата.
Система крови. Перед началом терапии или хирургическим вмешательством, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях одновременного применения препаратов — антагонистов витамина К рекомендуют тщательное наблюдение за изменениями показателя Квика.
Системная красная волчанка. Хотя применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к реакции со стороны иммунной системы в очень редких случаях, пациентам с признаками красной волчанки такие препараты следует назначать только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск.
Гипераммониемия. Проведение терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может вызвать повышение концентрации аммиака в плазме крови (гипераммониемия). Следовательно, в случаях проявления таких признаков, как апатия, сонливость, рвота, гипотензия, а также повышение частоты приступов, следует проверить уровень концентрации аммиака и вальпроевой кислоты в плазме крови. При необходимости суточную дозу препарата нужно снизить. В случае подозрения на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины уровень концентрации аммиака в плазме крови следует определить до начала терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
Увеличение массы тела. В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект.
Суицидальное мышление. У пациентов, которые лечились противоэпилептическими средствами, были сообщения о суицидальных мыслях и поведении. Проведенные клинические исследования противоэпилептических лекарственных средств показали небольшое повышение риска возникновения суицидального мышления и поведения. Механизм этого риска неизвестен и, по имеющимся данным, не исключена возможность его возникновения в случае приема вальпроата. Поэтому для пациентов необходимы тщательный контроль и проведение соответствующего лечения при выявлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется применять этот препарат сочетанно с ламотригином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременно применять вальпроевую кислоту и карбапенемы не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Другое. Следует помнить также, что в начале проведения терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может наблюдаться безопасная, чаще быстропроходящая тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой и потерей аппетита, эти симптомы проходят сами или вследствие снижения суточной дозы.
Необходимо следить за тем, чтобы пациенты не употребляли кислых напитков и охлажденных пищевых продуктов одновременно с применением таблеток вальпроата.
В случае, когда побочные эффекты возникают независимо от дозы вальпроевой кислоты, применение препарата рекомендуется прекратить.
Пациенты, которые перенесли заболевание костного мозга, должны находиться под постоянным наблюдением.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Не рекомендуется применять вальпроевую кислоту во время всего периода беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективных методов контрацепции. Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о соотношении риска и пользы при продолжении применения противоэпилептической терапии в течение беременности.
Применение вальпроевой кислоты в I и в начале II триместра беременности связано с высоким риском возникновения врожденных пороков развития плода, таких как нарушение заращения эмбриональной нервной трубки (Spina bifida, миеломенингоцеле), лицевая дисморфия, расщелины губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и органов мочеполовой системы, гипоспадия у мальчиков, а также деформации конечностей. Частота возникновения этих аномалий развития такая же, как и при применении других противоэпилептических средств. Билатеральная аплазия лучевой кости является редким, однако специфическим для приема препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, последствием. Вместе с тем прием вальпроевой кислоты в период беременности связывают с повышением частоты возникновения лицевой дисморфии, которая также сочетается с задержкой умственного развития, аномалиями пальцев и ногтей рук и ног.
Важнейшими факторами риска возникновения подобных врожденных пороков развития является прием препарата в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное применение с другими противосудорожными лекарственными средствами. Поэтому, по возможности, вальпроевую кислоту следует назначать в качестве монотерапии.
Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения.
Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, ее концентрация в плазме крови плода выше, чем в плазме крови матери. Если нельзя избежать лечения вальпроевой кислотой (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной дозе и распределять дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения C_max в плазме крови. Дополнительно необходимо осуществлять регулярный контроль концентрации препарата в плазме крови, поскольку даже при одинаковом дозировании концентрация в период беременности может существенно меняться.
До сих пор не получено доказательств, подтверждающих эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые в период беременности принимали вальпроевую кислоту. Однако с учетом ее положительного влияния в других клинических ситуациях фолиевую кислоту можно назначать в дозе 5 мг/сут за 1 мес до и в течение первых 2 мес после зачатия. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, следует проводить специальное обследование на наличие пороков развития плода.
В период беременности. Если нельзя избежать применения вальпроевой кислоты (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной дозе и, по возможности, избегать доз, превышающих 1000 мг/сут.
Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, следует проводить специальное обследование на наличие пороков развития плода.
Маниакальный синдром при биполярных расстройствах. Не рекомендуется применять вальпроевую кислоту во время всего периода беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции, кроме случаев, когда это действительно необходимо (неэффективность или непереносимость другого лечения).
Перед родами. У женщин перед родами следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)).
У новорожденных, матери которых принимали этот препарат в период беременности, может возникать геморрагический синдром, не связанный с дефицитом витамина К.
Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают возможности нарушения гемостаза у новорожденного. Поэтому у новорожденного обязательно определяют количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и АЧТВ.
Кроме этого, сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных в течение первой недели жизни.
Лечение вальпроатом в период беременности нельзя прерывать без согласования с врачом, так как внезапная отмена терапии или неконтролируемое снижение дозы могут привести к эпилептическим припадкам у беременной, которые могут повредить ей и/или эмбриону/плоду.
Кормление грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко является достаточно низкой. Однако с учетом вопросов, возникающих в связи с имеющимися данными о замедлении развития речи у детей, матери которых в период беременности принимали этот препарат, пациенткам лучше прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат назначают детям с массой тела >17 кг.
Эту лекарственную форму не рекомендуют применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В начале лечения вальпроевой кислотой, при применении ее в высоких дозах и/или комбинировании с веществами, влияющими на ЦНС, проявления со стороны ЦНС, такие, например, как сонливость или головокружение, могут изменять скорость реакции пациентов в такой степени, что, независимо от влияния на основное заболевание, они не смогут самостоятельно находиться на улице, управлять или обслуживать механизмы.