Сульфадиметоксин представляет собой антибактериальный препарат длительного действия из группы сульфаниламидов. История сульфаниламидных препаратов начинается с синтеза стрептоцида в 1935 г., а сульфаниламиды с пролонгированным действием появились в 1955 г. С момента открытия первого препарата и по сегодняшний день интерес к препаратам сульфаниламидного ряда то повышается, то снова снижается, поскольку с течением времени наиболее распространенные возбудители инфекционных болезней становятся резистентными к антибактериальным препаратам. Уже в 60-е годы ХХ в. появились исследования, которые описывали клиническое применение сульфадиметоксина, его биохимические особенности и спектр действия. Тем более что препарат применяется не только для лечения заболеваний у человека, но и в ветеринарной медицине (Bridges J.W., 1968).
По своей химической структуре сульфадиметоксин является гетероциклическим соединением. Он плохо растворим в воде, но хорошо — в слабощелочных и слабокислых средах, что обеспечивает его легкое растворение в просвете желудка и тонкой кишки.

Механизм действия

Механизм его действия реализуется через конкурирующий антагонизм с парааминобензойной кислотой (ПАБК). Микроорганизмы используют ПАБК для синтеза фолиевой кислоты с последующим ее превращением в дигидрофолат и тетрагидрофолат. Эти два вещества необходимы для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. Сульфадиметоксин включается в бактериальный метаболизм вместо ПАБК благодаря своему сульфаниламидному фрагменту, что приводит к гибели микробных клеток. За счет этого сульфадиметоксин оказывает бактериостатическое действие. Поскольку фолиевая кислота не синтезируется в организме человека, препарат не оказывает действия на клетки. Активен в отношении многих грамположительных (S. pneumoniae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и грамотрицательных бактерий (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Sh. dysenteriae, Proteus spp.), а также в отношении хламидий, токсоплазмы и малярийных плазмодиев.
Необходимо учитывать, что сульфадиметоксин не будет действовать на штаммы возбудителей, которые резистентны к другим сульфаниламидам.

Показания к применению Сульфадиметоксина:

• ЛОР-инфекции (ангина, отит, синуситы);
• респираторные инфекции (бактериальные бронхиты, пневмония);
• инфекционные поражения желчевыводящих путей;
• специфические и неспецифические бактериальные инфекции мочевыводящих путей (Seneca H., 1966);
• кишечные инфекции (дизентерия, шигеллез) (Никонов В.А., 1968);
• бактериальные менингиты;
• специфические инфекционные поражения кожи и слизистых оболочек (трахома, гонорея (Скуратович А.А., 1973), рожистое воспаление, пиодермия) (Cordero A., 1962);
• токсоплазмоз;
• резистентные формы малярии (рекомендуется применять в комбинации с противомалярийными препаратами) (Korolkovas A., 1978).
Перспективным новым направлением для применения сульфадиметоксина и других сульфаниламидов является использование их лигандов с платиной или кобальтом в химиотерапии опухолей толстой кишки и молочной железы (Khowdiary M.M., 2016).

Режим дозирования

Сульфадиметоксин применяется для лечения инфекций легкой и средней степени тяжести у взрослых и детей в возрасте от 3 лет. Таблетки по 500 мг применяют внутрь 1 р/сут в одно и то же время. При этом терапевтическая доза для взрослых составляет 1–2 г, а поддерживающая — 0,5–1 г. Для детей терапевтическая доза определяется из расчета 25 мг на 1 кг массы тела, а поддерживающая, соответственно, — 12,5 мг/кг. Таблетку следует глотать целиком, не рекомендуется дробить или разжевывать (инструкция МЗ Украины). В случае пропуска очередного приема препарата не следует удваивать дозу при следующем применении.
После применения внутрь препарат всасывается слизистой оболочкой ЖКТ относительно медленно. После однократного применения сульфадиметоксин определяется в крови уже через 30 мин, однако максимальная его концентрация достигается в интервале 8–12 ч. Т_½ — 24–56 ч, что позволяет применять препарат 1 р/сут. Действующее вещество биотрансформируется в почках путем конъюгации с сульфатным остатком или глюкуроновой кислотой (Mengelers M.J., 1997). Длительное выведение связано как со свойством Сульфадиметоксина связываться с белками плазмы крови (до 90%), так и с такой особенностью, как реабсорбция почками из первичной мочи. Интересно, что сульфадиметоксин-глюкуронид в дальнейшем проходит тот же путь, что и конъюгированный билирубин, поэтому в случае применения препарата у больных с механической желтухой количество экскретируемого почками метаболита возрастает пропорционально билирубинурии (Eremeishvili M.G., 1983). Что интересно, метаболизм сульфадиметоксина не изменяется при комбинации с такими индукторами цитохрома Р450, как, например, фенобарбитал (Макаров В.А., 1978). В случае повреждения почечной паренхимы (например нефротический синдром), снижается реабсорбция метаболитов препарата и возрастает скорость его выведения из организма (Бобров В.И., 1981).
Длительность курса лечения определяют следующим образом: сначала назначают терапевтическую дозу препарата, а после нормализации температуры тела — на 2–3 дня поддерживающую. Таким образом, курс лечения обычно занимает от 7 до 14 дней в зависимости от тяжести течения инфекционного заболевания.
Препарат проникает через гистогематические барьеры, в том числе и через плаценту, поэтому его применение противопоказано в период беременности и кормления грудью. Однако он хуже, чем другие сульфаниламиды, проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому нецелесообразно применять его для лечения гнойных менингитов. Эксперименты на животных показали (Davis D.R., 1975), что при применении сульфадиметоксина у беременных самок следы препарата выявляют в крови и тканях новорожденных детенышей и вызывают у них развитие патологической гипербилирубинемии. Кроме того, в исследованиях доказано (Kishida K., 2004), что метаболиты сульфадиметоксина экскретируются в молоко.

Побочные реакции

К побочным эффектам относятся диспептические явления (сухость во рту, жажда, боль в животе, тошнота и рвота), гематологические симптомы (гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия), нарушения функции печени (холестаз, желтуха, повышение уровня печеночных трансаминаз) вплоть до медикаментозного токсического гепатита (Kaufman S.F., 1967), что обусловливает существующие противопоказания. Применение Сульфадиметоксина противопоказано при непереносимости действующего вещества или вcпомогательных компонентов, а также если у больного ранее отмечались реакции непереносимости других сульфаниламидных препаратов. Кроме того, не следует назначать его для лечения пациентов с гематологической патологией (агранулоцитоз, гемолитическая анемия, порфирия, угнетение кроветворения в костном мозге, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), почечной/печеночной/сердечной недостаточностью, тяжелыми аллергодерматитами. Для лечения подтвержденной метгемоглобинемии применяется 1% раствор метиленового синего, который вводят в/в. В тяжелых случаях можно также назначить форсированный диурез или гемодиализ.
Иногда при приеме сульфадиметоксина наблюдаются такие неврологические расстройства, как головная боль, головокружение, сонливость, периферическая и оптическая нейропатия. Учитывая такой побочный эффект, во время терапии необходимо отказаться от управления транспортными средствами и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.
Кроме того, специфическим побочным эффектом сульфадиметоксина является кристаллурия, которая может проявляться болью в пояснице, изменением цвета мочи (вплоть до гематурии). Чтобы максимально снизить проявления этого побочного эффекта, на весь срок приема препарата больному рекомендуют дополнительно обильное щелочное питье.
Иногда при приеме сульфадиметоксина развиваются тяжелые реакции непереносимости: фиброзирующий альвеолит, псевдомембранозный колит, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайела. Кроме того, наблюдаются дерматологические реакции — аллергодерматиты, крапивница и фотосенсибилизация.
Поскольку сульфадиметоксин является бактериостатическим препаратом, то для достижения устойчивого клинического эффекта необходимо сочетать его с бактерицидными антибактериальными препаратами, а также со средствами для симптоматического лечения. Однако при этом необходимо учитывать следующие факты лекарственного взаимодействия.

Особые указания

Активность и токсичность сульфадиметоксина повышаются при одновременном приеме с:
• парааминосалициловой кислотой;
• барбитуратами;
• производными пиразолона;
• индометацином;
• салицилатами;
• метотрексатом;
• фенитоином.
Действие сульфадиметоксина снижается при сочетанном применении с:
• фолиевой кислотой;
• бактерицидными антибиотиками (в том числе цефалоспоринами, пенициллинами);
• хлорамфениколом;
• нитрофуранами;
• налидиксовой кислотой;
• прокаином.
Сульфадиметоксин имеет свойство усиливать действие:
• НПВП;
• производных сульфонилмочевины;
• антагонистов витамина К;
• эритромицина;
• линкомицина;
• тетрациклина.
Сульфадиметоксин снижает эффект оральных контрацептивов. Противопоказано одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (неодикумарин, фенитоин). Кроме того, если сочетанно принимаются препараты, закисляющие мочу, то может наблюдаться усиление кристаллурии с образованием камней или скоплений песка в почках или мочевыводящих путях. Для контроля во время лечения необходимо регулярно проводить микроскопию осадка мочи.
Сульфадиметоксин активен в отношении стрептококков, однако не способствует их полноценной эрадикации, поэтому не может быть назначен для лечения инфекций, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы А из-за риска аутоимунных осложнений (гломерулонефрит, ревматизм). Таким пациентам после первичной терапии необходимо дополнять комплекс лечения бактерицидными антибиотиками пролонгированного действия и десенсибилизирующими средствами.
Для пациентов пожилого возраста возрастает риск развития тяжелых побочных реакций, поэтому для их лечения лучше подбирать другие противомикробные препараты.

Заключение

Таким образом, Сульфадиметоксин является антимикробным препаратом широкого спектра действия. Он удобен для применения, поскольку не требуется обеспечивать парентеральный путь введения — действующее вещество прекрасно всасывается после приема таблеток внутрь. Кроме того, длительный период поддержания терапевтической концентрации препарата в крови позволяет принимать его 1 р/сут, что является удобным режимом дозирования. Поскольку сульфадиметоксин — бактериостатический препарат, он отлично подходит для стартовой терапии даже если существует риск развития токсемии с прогрессированием в инфекционно-токсический шок. В дальнейшем после стабилизации состояния можно дополнить или заменить его антибиотиком с бактерицидным механизмом действия. Удобная форма выпуска позволяет подобрать индивидуальную дозу как для взрослых, так и для детей. Однако не следует забывать о риске развития побочных эффектов или передозировки препарата при самостоятельном его назначении. И тем не менее препарат время от времени становится актуальным, поэтому он должен находиться в арсенале как врачей общей практики, так и узких специалистов.