Гематологические реакции
Наиболее часто отмечается обратимая некумулятивная нейтропения. В среднем возникает на 7-й день, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (менее 500 в 1 мм³ в 76,4% случаев) составляет 7 дней. Лихорадка при нейтропении отмечается у 11,8% больных, а тяжелая инфекция при выраженной нейтропении — в 4,6% случаев. В целом же инфекции отмечаются в 20% случаев (в 5,7% случаев — сепсис и пневмония). Случаи кровотечения (включая носовые кровотечения) составляли 2,4%, редко ассоциировались с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов меньше чем 50 000 в 1 мм³) и анемией (гемоглобин 11 г/дл) — в 9,4% случаев. Сообщали о случаях тромбоцитопении (количество клеток меньше 100 000/мм³). Изолированная лихорадка при отсутствии инфекционных заболеваний у пациентов с немелкоклеточным раком легких наблюдалась у 17,2% (тяжелая — у 1,2%) пациентов, которые получали Таксотер в комбинации с цисплатином, и у 16,5% (тяжелая — у 0,5%) пациентов, получавших препарат в комбинации с карбоплатином.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и цисплатином частота возникновения нейтропении составляла 91,1% (тяжелой формы — 51,5%); анемии — 88,6% (тяжелой формы — 6,9%); лихорадки при отсутствии инфекции — 17,2% (тяжелой формы — 1,2%); тромбоцитопении — 14,9% (тяжелой формы — 0,5%); инфекции — 14,3% (тяжелой формы — 5,7%).
Общая частота возникновения фебрильной нейтропении составляла 4,9%. При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² с капецитабином очень частыми побочными эффектами были нейтропения (63%), анемия (10%). Тромбоцитопения наблюдалась в 3% случаев.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² с преднизоном или преднизолоном частота возникновения нейтропении составляла 40,9% (тяжелой формы — 32%); анемии — 66,5% (тяжелой формы — 4,9%); инфекции — 12% (тяжелой формы — 3,3%); тромбоцитопении — 3,4% (тяжелой формы — 0,6%); фебрильной нейтропении — 2,7%; эпистаксиса — 3,0%.
Реакции гиперчувствительности
Чаще всего возникают при проведении первой и второй инфузии. Могут развиваться через несколько минут после начала инфузии, поэтому необходимо заранее приготовить все необходимое для купирования артериальной гипотензии и бронхоспазма. Тяжелые формы реакций гиперчувствительности, такие как выраженная гипотензия, бронхоспазм или крапивница/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и применения соответствующей терапии. Пациентам, у которых развились реакции гиперчувствительности в тяжелой форме, доцетаксел повторно не вводят. Тяжелые проявления реакций гиперчувствительности проходили после прекращения инфузии и проведения соответствующей терапии.
Реакции гиперчувствительности легкой степени тяжести, такие как гиперемия или локализованные высыпания на коже, не требуют прекращения применения доцетаксела.
Наиболее частыми проявлениями гиперчувствительности являются ощущение приливов жара, высыпания на коже, зуд, легкая одышка, ощущения сдавления в грудной клетке, боль в спине, медикаментозная лихорадка или озноб. Общая частота возникновения реакций гиперчувствительности при монотерапии Таксотером в дозе 100 мг/м² составляет 25,9% (5,3% — тяжелые проявления), в дозе 75 мг/г² — 2,5%. В комбинации доцетаксела с цисплатином общая частота возникновения реакций гиперчувствительности составляет 10,6% (2,5% — тяжелые реакции); в комбинации с доксорубицином — 4,7% (1,2% — тяжелые реакции), в комбинации с преднизоном или преднизолоном — 6,9% (0,6% — тяжелые реакции).
Реакции со стороны кожи
Реакции обратимого характера возникали в течение первой недели после инфузии препарата у 56,6% больных (доза Таксотера 100 мг/м²) и носили легкий или умеренно выраженный характер. Реакции характеризовались сыпью, в том числе эритемой, локализованной преимущественно на коже ладоней, стоп, а также рук, лица и груди (с отеком, после которого возникала десквамация) и часто сопровождавшейся зудом. Сообщалось о возникновении тяжелой формы сыпи (с возможной десквамацией), которая сохранялась до момента прерывания терапии или ее отмены. У 27,9% больных отмечались изменения со стороны ногтевых пластинок в виде гипо- или гиперпигментации; у 2,6% — развивался онихолиз и боль в области ногтей. В единичных случаях сообщалось о буллезных высыпаниях по типу полиморфной эритемы или синдрома Стивенса — Джонсона. Некоторые факторы, в частности сопутствующая инфекция, одновременное применение других препаратов, а также основное заболевание, могут отчасти влиять на развитие этих реакций. Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером с цисплатином и карбоплатином в дозе 75 мг/м² соответственно составляет 11,1% (тяжелые формы — 0,2%) и 14% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях — соответственно в 13,3% (тяжелые формы — 0,7%) и 9,7% случаев. Очень часто наблюдались случаи алопеции, включая ее тяжелые формы.
Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² с капецитабином или преднизоном/преднизолоном соответственно составляет 8 и 3,3% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях — в 14 и 28,3% случаев соответственно.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² с капецитабином очень распространенными побочными проявлениями были синдром ладони — стопы (гиперкератоз с периодонтитом) — 63% (тяжелый — 24%); алопеция — 41% (тяжелая — 6%); дерматит — 8%; обесцвечивание ногтей — 6%; онихолиз — 5% (тяжелый — 1%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² с преднизоном или преднизолоном частота возникновения алопеции составляла 65,1%, сыпи/десквамации — 3,3% (тяжелой — 0,3%)
Задержка жидкости
Описаны случаи периферических отеков, реже — плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки сначала возникают на нижних конечностях, а со временем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и больше. Частота повышается, а выраженность задержки жидкости увеличивается с количеством проведенных инфузий (кумуляция). Пациенты с плевральным или перикардиальным выпотом и асцитом должны находиться под врачебным надзором.
При применении Таксотера в дозе 100 мг/м² в качестве монотерапии задержка жидкости отмечалась у 64,1% пациентов; тяжелые формы — в 6,5%. Средняя кумулятивная доза до прекращения лечения составляла более 1000 мг/м², а средний период времени до обратного развития проявлений задержки жидкости в организме составил 16,4 нед (в диапазоне 0–42 нед). Умеренная или выраженная задержка жидкости возникает позднее, если больные получали премедикацию дексаметазоном (средняя кумулятивная доза Таксотера — 818,9 мг/м²), по сравнению с задержкой жидкости у больных, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Общая частота возникновения задержки жидкости у больных, которые получали Таксотер в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и карбоплатином, составляла соответственно 25,9 (тяжелая форма — 0,7%) и 18,7%, в комбинации с преднизоном или преднизолоном — 24,4 и 0,6%.
В редких случаях сообщали о развитии дегидратации, отека легких.
Реакции со стороны пищеварительного тракта
Тошнота, рвота, боль в животе, диарея наблюдались соответственно у 40,5; 24,5; 7,3 и 40,6% больных. Возможны тяжелые проявления этих реакций. Анорексия отмечалась у 16,8% больных, боль в животе — у 7,3%, запор — у 9,3%, стоматит и эзофагит — соответственно у 41,8% (в 5,3% случаев — тяжелый) и 1% (в 0,4% случаев — тяжелый) пациентов. Сообщали о случаях выраженных нарушений вкусовых ощущений, запорах. Желудочно-кишечное кровотечение возникло у 1,4% (в 0,3% — тяжелое) пациентов. В единичных случаях отмечался колит, в том числе ишемический и нейтропенический. Очень редко сообщалось о возникновении гепатита, дегидратации как следствия желудочно-кишечных расстройств, о перфорации ЖКТ. Сообщалось о случаях кишечной непроходимости. При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² с цисплатином частота возникновения тошноты составляла 69% (тяжелой — в 9,6%), рвоты — 53,4% (тяжелой — 7,6%), диареи — 41,1% (тяжелой — 6,4%), анорексии — 28,8% (тяжелой — 4,9%), запора — 9,4%, стоматита — 22,7%. В комбинации с карбоплатином частота возникновения тошноты составляла 51,4% (тяжелой — 6%), рвоты — 31,9% (тяжелой — 3,5%), диареи — 29,7% (тяжелой — в 4,5%), анорексии — 19,7% (тяжелой — 2,5%), запора — 6,5%, стоматита — 23,4% (тяжелой формы — 2%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и капецитабином частота возникновения тошноты составляла 43% (тяжелой — 6%), рвоты — 33% (тяжелой — 4%), нарушения вкусовых ощущений — 15% (тяжелых — менее 1%), запора — 14% (тяжелого — 1%), боли в животе — 14% (выраженной — 2%), сухости во рту — 5%, диспепсии — 12%, анорексии — 12% (тяжелой — 1%), снижения аппетита — 10%, дегидратации — 8% (тяжелой — 2%), уменьшения массы тела — 6%, диареи — 64% (тяжелой — 14%), стоматита — 67% (тяжелого — 18%), боли в верхней части живота — 9%, фарингита — 11% (тяжелой формы — 2%), кандидоза слизистой оболочки полости рта — 6% (тяжелого — менее 1%), гипербилирубинемии — 9%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и преднизоном или преднизолоном частота возникновения тошноты составляла 35,5% (тяжелой — 2,4%), диареи — 24,1% (тяжелой — 1,2%), стоматита и фарингита — соответственно 17,8 и 8% (тяжелых форм — 0,9%), рвоты — 13,3% (тяжелой — 1,2%), анорексии — 12,7% (тяжелой — 0,6%), нарушения вкусовых ощущений — 17,5%.
Реакции со стороны нервной системы
Нейросенсорные нарушения возникают у 50% пациентов. Нейромоторные нарушения (включая тяжелые их формы) главным образом характеризуются слабостью. Выраженная периферическая нейропатия (расстройства чувствительности в виде парестезии, дизестезий или боли) наблюдалась у 4,1% больных с метастазирующим раком легких. Это требует коррекции дозы Таксотера. Если нейросенсорные нарушения не исчезают, Таксотер необходимо отменить. Редко во время инфузии препарата возникали судорожные припадки или преходящая потеря сознания. Частота развития нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с цисплатином и карбоплатином составляла соответственно 40,4% (из них тяжелых — 3,7%) и 22,9%, нейромоторных реакций — соответственно 12,8% (из них тяжелых — 2%) и 10,2%.
Частота возникновения нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с преднизоном/преднизолоном составляла соответственно 27,4% (из них тяжелых — 1,2%), нейромоторных реакций — соответственно 3,9%. Очень распространенным побочным эффектом при применении Таксотера в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном было ощущение усталости, которое отмечали у 42,8% пациентов. Тяжелую форму отмечали в 3,9% случаев.
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и капецитабином частота развития парестезии составляла 11% (тяжелой — менее 1%), головокружения — 9%, головной боли — 7% (тяжелой — менее 1%), периферической нейропатии — 5%, астении — 23% (тяжелой — 3%), слабости — 13% (тяжелой — 1%), усталости — 21% (тяжелой — 4%), сонливости — 6%, боли — 6%. Средний период до спонтанного обратного развития проявлений нейротоксичности составлял 81 день с момента их возникновения (диапазон — 0–741 день).
Реакции со стороны опорно-двигательного аппарата
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и цисплатином частота развития миалгии составила 13,8% (тяжелой формы — 0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и капецитабином очень распространенными побочными эффектами были миалгия, которую отмечали у 14% пациентов (из них у 2% — тяжелая форма), артралгия — у 11% (тяжелая форма — у 1%), боль в спине — у 7% (тяжелая форма — у 1%), боль в конечностях — у 9% (тяжелая — менее чем у 1% пациентов).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи артралгии — 3% (тяжелой формы — 0,3%), миалгии — 6,9% (тяжелой — 0,3%).
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Отмечались артериальная гипотензия (в 3,8% случаев), аритмия (4,1%), АГ (2,4%), сердечная недостаточность (0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и капецитабином частота возникновения отеков нижних конечностей составила 14% (тяжелых форм — 1%).
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и преднизоном или преднизолоном частота возникновения дисфункции миокарда левого желудочка составляла 3,9% (тяжелой — 0,3%).
Реакции со стороны респираторной системы
При применении Таксотера в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м² частота развития одышки составила 16,1% (тяжелой — 2,7%). При применении Таксотера в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином ощущение першения в глотке наблюдалось очень часто — в 11% случаев (тяжелая форма — в 2% случаев). Частота развития одышки составила 7% (тяжелой — 1%), кашля — 6% (тяжелого — менее 1%), эпистаксиса — 5% (тяжелого — менее 1%).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи одышки — 4,5% (тяжелой — 6%), кашля — 1,2%. Редко отмечали острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз и обратимые рентгенологические феномены.
Нарушения функции печени
У 5% пациентов, получавших монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м², более чем в 2,5 раза повышалась активность АсАТ, АлАТ, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. При этом существует повышенный риск развития таких тяжелых побочных эффектов, как фатальные интоксикации, желудочно-кишечное кровотечение, фебрильная нейтропения, инфекции, включая случаи сепсиса, тромбоцитопении, стоматит и астения. Крайне редко — развитие гепатита.
Местные реакции
У 5,6% больных в месте введения препарата отмечали гиперпигментацию кожи, воспалительные явления, гиперемию и сухость кожи, флебит, увеличение вен.
Другие реакции
Алопеция (включая тяжелую форму) отмечена у 79% больных (у 13% она была обратима); астения наблюдалась у 62,6% больных и была выраженной у 11,2% больных; артралгия и миалгия зафиксирована соответственно у 8,6 и 20% больных, однако они были умеренно выраженными. Генерализованная или локальная боль отмечена в 16,5% случаев, из них в 0,8% — тяжелая, боль в грудной клетке — в 4,5% случаев, из них тяжелая — в 0,4% случаев (без кардиологических или пульмонологических нарушений). Частым побочным эффектом при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² с капецитабином была лихорадка.
Отмечены единичные преходящие расстройства зрения (вспышки, мигающий свет, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата в сочетании с реакциями гиперчувствительности. Они проходили при прекращении инфузии.
Редко наблюдали случаи слезотечения (в том числе сопровождавшиеся конъюнктивитом), крайне редко — обструкцию носослезного канала в результате сильного слезотечения у пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и капецитабином частота усиления слезотечения составляла 12%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м² и преднизоном или преднизолоном частота слезотечения составляла 9,3% (тяжелой формы — 0,6%).
При сочетании Таксотера в дозе 75 мг/м² с цисплатином и карбоплатином соответственно возникают: алопеция — в 73,6 и 68,3% случаев соответственно; астения — в 51,5% (тяжелая — в 9,9%) и 45,9% (тяжелая — в 6,7%); миалгия — в 13,8 и 12,2%; инфузионные местные реакции — в 6,2 и 6,7%; болевой синдром — в 5,4 и 6,2% соответственно.