Креон содержит в качестве действующего вещества панкреатин в виде минимикросфер, помещенных в кишечно-растворимую капсулу. Креон доступен в Европе с 1984 г., а в 1987 г. был одобрен FDA в США (Kuhn R.J. et al., 2010). Именно это лекарственное средство было первым среди ферментных препаратов с отсроченным высвобождением, одобренным к применению в США (Gubergrits N. et al., 2011).

Креон: когда целесообразно применять?

Хронический панкреатит (ХП) ― это воспалительное заболевание поджелудочной железы, при котором происходит прогрессирующее необратимое повреждение ее тканей.
Патофизиологические изменения включают фиброз ткани железы, расширение и кальцификацию протоков, очаги кальцификации в паренхиме, а также эндокринную и экзокринную дисфункцию. Важными факторами риска развития панкреатита являются употребление алкоголя, курение, возможно развитие биллиарного панкреатита вследствие патологии желчевыводящих путей, кроме того, важное значение имеют генетические факторы и аутоиммунные нарушения. В то же время в недавнем исследовании, проведенном в США, 56% случаев проявления заболевания были классифицированы как не связанные с алкоголем или идиопатические.
Основными симптомами ХП являются боль в животе, которая может сопровождаться тошнотой и рвотой, нарушения стула, стеаторея, синдром мальабсорбции и мальдигестии, приводящие к нарушениям пищеварения, уменьшению массы тела.
Независимо от их этиологии, клиническим стандартом для лечения ХП является заместительная ферментативная терапия панкреатическими ферментами.
Было установлено, что панкреатин эффективен для лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ) вследствие хронического панкреатита, в том числе тропического кальцифицирующего панкреатита, удаления части поджелудочной железы, муковисцидоза и значительно облегчает такие симптомы, как метеоризм, боль в животе, диарея и стеаторея (Thorat V., et al., 2012).
Стандартом терапии ВНПЖ, независимо от его этиологии, является заместительная терапия панкреатическими ферментами (Seiler C.M. et al., 2013).
ВНПЖ наблюдается у 85–90% пациентов с муковисцидозом. Ферментозаместительная терапия у таких больных считается обязательным лечением для компенсации нарушения пищеварения и мальабсорбции питательных веществ и направлена на поддержание или достижение адекватного пищевого статуса (Calvo-Lerma J. et al., 2019). При муковисцидозе применение панкреатина влияет как на качество, так и на продолжительность жизни больных. Данное лекарственное средство в лечении муковисцидоза (англ. cystic fibrosis) применяется с средины ХХ ст. (Gibbs E., G., 1948; Harris R. et al., 1955). В 80-е годы прошлого века в клинической практике впервые применены препараты панкреатина с кишечно-растворимой оболочкой. В те же годы были продемонстрированы преимущества этой новой формы выпуска по сравнению с ранее применявшимися препаратами. Панкреатин же в форме минимикросфер в кишечно-растворимой капсуле уже несколько десятилетий является золотым стандартом для лечения ВНПЖ у больных с муковисцидозом (Calvo-Lerma J. еt al., 2019).
Определение жира в кале и расчет коэффициента поглощения жира (КПЖ) были использованы в качестве золотого стандарта для оценки эффективности дозы ферментных препаратов. КПЖ отражает количество жира, выделяемого с калом, по отношению к употреблению жира с пищей. Именно эти показатели, а не клинические симптомы используются для оценки достаточности дозы и правильности подбора препарата.
Минимикросферы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие панкреатин, — Креон ― это хорошо изученный препарат для лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ). Препарат выпускается в капсулах различной дозировки — панкреатин в гастрорезистентных гранулах, которые отличаются количеством ед. ЕФ липазы, амилазы, протеазы (Thorat V., et al., 2012).

Креон в исследованиях

ВНПЖ можно охарактеризовать как низкую активность панкреатических ферментов ввиду их недостаточной продукции, дефекта активации или ранней деградации. Это приводит к развитию симптомов нарушения пищеварения и мальабсорбции и, в конечном итоге, недостаточности питания. Как следствие, отмечают общее ухудшение качества жизни у пациентов с ХП. Боль является основной причиной, особенно на ранних стадиях заболевания, но желудочно-кишечные и пищевые/метаболические факторы также обусловливают снижение качества жизни этой группы пациентов, особенно на поздних стадиях заболевания. Низкий индекс массы тела (ИМТ) часто ассоциируется с ухудшением качества жизни у пациентов с ХП. Заместительная терапия панкреатическими ферментами является краеугольным камнем терапии ВНПЖ, что подтверждено научными данными. Так, в некоторых исследованиях при приеме Креона на протяжении 6 мес продемонстрировано статистически значимое увеличение массы тела у пациентов с ВНПЖ вследствие ХП или резекции поджелудочной железы (Gubergrits N. et al., 2011).
В результате клинических исследований установлены эффективность и безопасность Креона для лечения ВНПЖ при различных заболеваниях, включая муковисцидоз, ХП и хирургическую резекцию поджелудочной железы. Так, в исследовании (n=58) была оценена эффективность и безопасность долгосрочного лечения Креоном 25 000, в дозе 9–15 капсул в сутки на протяжении года у больных после резекции поджелудочной железы (Seiler C.M. et al., 2013). В качестве показателя эффективности лечения использовали КПЖ и коэффициент поглощения азота (КПА) (для его вычисления проводится подсчет употребляемого с пищей азота (белков) и анализ кала на содержание азота). Нежелательные побочные реакции были выявлены у 37,5% пациентов, принимавших панкреатин, и у 26,9% получавших плацебо, при этом наиболее распространенными были метеоризм (у 12,5 и 7,7% соответственно). При этом было продемонстрировано значительное улучшение абсорбции жира и азота у пациентов, принимавших Креон, что свидетельствует о целесообразности такой терапии. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение массы тела и ИМТ от исходного уровня у больных, принимавших Креон. При этом переносимость препарата была хорошей даже в высоких дозах. Выявленное отсутствие существенного улучшения клинических симптомов и показателей качества жизни может быть связано с дальнейшим прогрессированием заболевания (ХП или злокачественного новообразования) в период наблюдения.
В другом исследовании, включившем 54 пациента в возрасте старше 18 лет с ВНПЖ вследствие панкреатита или резекции поджелудочной железы, оценивалась эффективность капсул Креон 12 000. После 5 дней периода приема плацебо пациенты были рандомизированы на прием Креона (29 пациентов; 72 000 ед. липазы во время приема пищи или 36 000 ед. липазы с перекусом) или плацебо (n=25) в течение 7 дней. Все пациенты соблюдали индивидуально разработанную диету, чтобы получать не менее 100 г жира в день. По завершении лечения было зафиксировано не только увеличение КПЖ и КПА, но и значительное улучшение клинической симптоматики у больных, принимавших Креон: снижение частоты стула, улучшение его консистенции, снижение интенсивности боли в животе и выраженности метеоризма. Нежелательные явления, возникающие при лечении, были зарегистрированы у 5 пациентов (20,0%) в группе исследования и у 6 (20,7%) в группе плацебо, что подтверждает отличную переносимость исследуемого лекарственного средства (Whitcomb C.D. et al., 2010).
Результаты одного из исследований (n=62) подтверждают эффективность Креона 40 000 у пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, вызванной хроническим панкреатитом, и подтверждают, что этот препарат хорошо переносится даже при применении в высокой дозе. Так, по сравнению с плацебо было отмечено значительное улучшение ВПЖ, КПА, а также уменьшение выраженности таких клинических симптомов, как стеаторея, частота и объем испражнений (Thorat V. et al., 2012).
В одном из исследований рассматривалась эффективность применения Креона у 19 детей в возрасте младше 7 лет с муковисцидозом по сравнению со стандартными ферментными препаратами без замедленного высвобождения. Эффективность терапии оценивали по КПЖ и клиническим симптомам (средняя суточная частота стула, боль в животе, консистенция стула и метеоризм), кроме того, учитывали такой показатель, как простота дозирования (субъективная оценка родителями или опекунами детей). С точки зрения простоты точного дозирования, 33% респондентов отдали предпочтение Креону; 5,5% опрошенных считали, что Креон тяжелее дозировать, остальные не отметили существенной разницы между препаратами. По другим исследуемым параметрам терапия Креоном и другими препаратами панкреатина имела сопоставимую эффективность и переносимость (Graff G.R. еt al., 2010).

Заключение. Креон в заместительной ферментной терапии

Существует информация о том, что перорально вводимые ферменты поджелудочной железы известны с XIX в. (Trang T. et al., 2014). Уже в то время было известно, что перорально вводимые ферменты разрушаются в желудочном соке и что они наиболее эффективны при приеме в щелочной среде. Целью заместительной ферментной терапии является восстановление нормальной абсорбции жира путем доставки достаточного количества активной липазы в нужное место, то есть в двенадцатиперстную кишку (ДПК) и проксимальную часть тощей кишки, и именно в нужное время, то есть параллельно с переходом пищи из желудка в ДПК (Trang T. et al., 2014). Однако эта цель является труднодостижимой, несмотря на применение современных сильных ферментных препаратов. Поиски заместительной ферментной терапии, оптимальных доз препаратов ведутся уже не одно десятилетие (Purdie D., 1958). Появление препаратов панкреатина с замедленным высвобождением повлияло на эффективность заместительной терапии ВНПЖ. В то же время дальнейший поиск в этом направлении продолжается. Для достижения наилучших терапевтических результатов необходима оптимизация режима приема и дозирования уже существующих препаратов. Таким образом, поскольку значительное количество липидов поступает в ДПК в первый час после приема пищи, некоторые ученые полагают, что необходимо принимать кишечно-растворимые капсулы, содержащие минимикросферы панкреатина, перед едой, чтобы высвобождение панкреатина совпало по времени с поступлением пищи из желудка в ДПК. Пациентам же с повышенной кислотностью может быть необходима адъювантная антисекреторная терапия и, возможно, также бикарбонат натрия для снижения кислотности пищевой массы, попадающей из желудка в ДПК (Trang T. et al., 2014). Сегодня Креон является препаратом выбора при ВНПЖ независимо от ее причины и может применяться как у взрослых, так и у детей в течение длительного времени. Креон характеризуется хорошей переносимостью даже в высоких дозах, побочные эффекты от терапии этим препаратом наблюдаются редко и обычно не являются тяжелыми. Наличие же препарата в нескольких дозировках позволяет подобрать правильную дозу каждому пациенту. В то же время при назначении данного препарата следует информировать пациента о том, что наилучший результат может быть достигнут при комплексном лечении, в том числе соблюдении определенной диеты.