исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9 и CYP 2C18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP 3A4 и Р-гликопротеином (P-gp). Сообщалось про клинически важные взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, сопровождавшиеся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP 3A4 вызывали снижение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами. Сочетанное применение верапамила и препаратов, которые в основном метаболизируются CYP 3A4 или является субстратом P-gp, может быть связано с повышением концентраций препаратов, котороые могут увеличивать или удлинять как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты сопутствующего препарата.
Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системной P450
Альфа-адреноблокаторы.
Празозин: повышение C_max празозина (~ 40%) без влияния на T_½. Аддитивный гипотензивный эффект.
Теразозин: повышение AUC (~ 24%) и C_max (~ 25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.
Антиаритмические средства.
Хинидин: уменьшение клиренса хинидина (~ 35%) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией — отек легких.
Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (< ~ 10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Противоастматические препараты.
Теофиллин: снижение орального и системного клиренса примерно на 20%, у курильщиков — примерно на 11%.
Противосудорожные препараты/противоэпилептические препараты.
Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~ 46%) у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией. Снижение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови; повышение уровня карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.
Антидепрессанты.
Имипрамин: увеличение AUC (~ 15%) имипрамина без влияния в активный метаболит дезипрамин. Увеличение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Противодиабетические препараты.
Глибурид: повышение C_max глибурида примерно на 28%, AUC — на 26%.
Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и C_max (примерно в 1,3 раза) колхицина.
Снижение дозы колхицина (одновременное применение колхицина и верапамила гидрохлорида не рекомендуется).
Метформин: одновременное применение верапамила с метформином может снизить эффективность метформина.
Противоинфекционные препараты.
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.
Рифампицин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~97%), C_max (~94%), биодоступности после перорального применения (~92%). Отсутствуют изменения фармакокинетики при введении верапамила.
Противоопухолевые средства.
Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~ 104%) и C_max (~ 61%) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких. У пациентов с новообразованиями на поздней стадии при введении верапамила отсутствуют существенные изменения фармакокинетики доксорубицина.
Азольные фунгистатики.
Клотримазол, кетоконазол, итраконазол: повышение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Барбитураты.
Фенобарбитал повышает оральный клиренс верапамила примерно в 5 раз.
Бензодиазепины и другие анксиолитики.
Буспирон: увеличение AUC и C_max буспирона примерно в 3,4 раза. Повышение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Мидазолам: увеличение AUC мидазолама примерно в 3 раза и C_max — примерно в 2 раза. Повышение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Блокаторы β-адренорецепторов.
Метопролол: увеличение AUC метопролола (~ 32,5%) и C_max (~ 41%) у пациентов со стенокардией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Повышение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~ 65%) и C_max (~ 94%) у пациентов со стенокардией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Повышение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Сердечные гликозиды.
Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличение C_max дигоксина (~ 44%), C_12h (~ 53%), C_ss (~ 44%), AUC (~ 50%). Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигитоксин: снижение клиренса дигитоксина (~ 27%) и экстраренального клиренса (~ 29%).
Антагонисты H₂-рецепторов.
Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~ 25%) и S-верапамила (~ 40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила. Циметидин снижает клиренс верапамила после внутривенного введения верапамила.
Иммунологические средства/иммуносупрессивные средства.
Циклоспорин: увеличение AUC, C_max, C_SS циклоспорина примерно на 45%.
Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса (примерно в 3,5 раза) и C_max (примерно в 2,3 раза). Увеличение C_trough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и коррекция дозы эверолимуса.
Сиролимус: увеличение AUC сиролимуса (примерно в 2,2 раза), увеличение AUC S-верапамила (примерно в 1,5 раза). Может потребоваться определение концентрации и коррекция дозы сиролимуса.
Такролимус: возможно увеличение уровня этого препарата в плазме крови.
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы).
Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43%.
Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63%) и C_max (~32%) верапамила.
Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, C_max симвастатина — в 4,6 раза.
Антагонисты серотониновых рецепторов.
Алмотриптан: увеличение AUC примерно на 20%, C_max — на 24%. Повышение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Средства, способствующие выведению мочевой кислоты.
Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила примерно в 3 раза, уменьшение биодоступности примерно на 60%. Отсутствуют изменения концентрации в плазме крови при введении верапамила внутривенно. Может наблюдаться уменьшение гипотензивного эффекта.
Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД). Повышенная абсорбция ПАПД, поскольку они являются субстратами P-gp, а также сниженное выведение ПАПД, метаболизм которых происходит с помощью CYP 3A4, может привести к повышению системной биодоступности ПАПД.
Определенные данные позволяют сделать предположение относительно увеличения риска кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться уменьшение дозы ПАПД при применении с пероральной формой верапамила (см. инструкцию по медицинскому применению относительно дозирования ПАПД).
Другое.
Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R-верапамила (~ 49%) и S-верапамила (~ 37%), увеличивается C_max R-верапамила (~ 75%) и S-верапамила (~ 51%) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом.
Зверобой обыкновенный: уменьшается AUC R-верапамила (~ 78%) и S-верапамила (~ 80%) с соответствующим снижением C_max.
Другие лекарственные взаимодействия и дополнительная информация.
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, ингибировать метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут возрастать. Назначать с осторожностью, поскольку может возникнуть необходимость снижения дозы верапамила. Также верапамила гидрохлорид может привести к повышению уровня этих лекарственных средств в плазме крови путем воздействия на элиминацию.
Литий: сообщали о повышенной нейротоксичности препаратов лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и препаратов лития с повышением уровня лития в плазме крови или без него. Однако у пациентов, постоянно принимавших одинаковую дозу препаратов лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровня лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным наблюдением.
Блокаторы нейромышечной передачи: клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность блокаторов нейромышечной передачи (курареподобные и деполяризующих). Может возникнуть необходимость снижения дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы блокатора нейромышечного передачи при одновременном их применении.
Ацетилсалициловая кислота: возможность кровотечения увеличивается.
Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, аторвастатином, ловастатином) для пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с минимальной дозы и постепенным ее увеличении. Если пациенту, уже принимающему верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учитывать необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозу согласно концентрации ХС в плазме крови. При применении верапамила и симвастатина одновременно в высоких дозах повышается риск развития миопатии/рабдомиолиза. Дозу симвастатина следует корректировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются изоферментом цитохрома P450 3A4. Взаимодействие с верапамилом маловероятно.
Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта с риском ускоренного снижения АД.
Антиаритмические средства (например флекаинид, дизопирамид), блокаторы β-адренорецепторов (например, метопролол, пропранолол), ингаляционные анестетики. Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (AV-блокада высокой степени, значительное снижение ЧСС, появление сердечной недостаточности, значительное снижение АД).
Блокаторы β-адренорецепторов не следует вводить внутривенно одновременно пациентам, применяющим верапамила гидрохлорид (за исключением интенсивной терапии). Одновременное внутривенное введение верапамила гидрохлорида с антиадренергическими веществами может привести к увеличенному гипотензивному ответу. Особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например тяжелой кардиомиопатией, застойной сердечной недостаточностью или недавно перенесенным инфарктом миокарда, риск побочной реакции повышается на фоне одновременного внутривенного введения блокаторов β-адренорецепторов или дизопирамида и верапамила гидрохлорида. поскольку вещества обоих классов снижают сократительную способность миокарда и AV-проводимость.
Одновременное применение ивабрадина противопоказано вследствие эффекта снижения ЧСС верапамилом в дополнение к эффекту ивабрадина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ»).
Ожидается, что одновременное применение верапамила с дабигатраном приводит к повышению концентрации дабигатрана в крови. Следует соблюдать осторожность из-за риска кровотечения. При одновременном применении верапамила для перорального применения и дабигатрана этексилата (150 мг) C_max и AUC дабигатрана увеличивались. Величина этого изменения зависит от времени приема и лекарственной формы верапамила.
За пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек при одновременном применении верапамила и дабигатрана этексилата рекомендуется тщательное клиническое наблюдение, особенно при возникновении кровотечения.