Анаприлин (пропранолол) является неселективным блокатором β-адренорецепторов. Сообщалось о его мембраностабилизирующих свойствах, но препарат не обладает внутренней симпатомиметической активностью.

Применение

Анаприлин применяется в виде пропранолола гидрохлорида при лечении артериальной гипертензии, феохромоцитомы, стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной аритмии. Он также применяется для контроля гипертрофической кардиомиопатии. Препарат назначается для контроля симптомов симпатической гиперактивности, гипертиреоза, тревожных расстройств и тремора. Другие показания включают профилактику мигрени, желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с портальной гипертензией.

Дозирование

При артериальной гипертензии его вводят в начальных дозах 40–80 мг 2 раза в сутки, повышая дозу до обычного диапазона 160–320 мг в сутки; некоторым пациентам может потребоваться доза до 640 мг в сутки. Анаприлин не подходит для экстренного лечения артериальной гипертензии; не следует вводить внутривенно при артериальной гипертензии.
При феохромоцитоме пациенты, направленные на хирургическое лечение, могут получать по 60 мг в сутки за 3 дня до операции, всегда в комбинации с блокатором альфа-адренорецепторов. Если опухоль неоперабельна, длительное лечение может быть назначено с суточной дозой 30 мг.
При стенокардии начальные дозы пропранолола гидрохлорида — 40 мг, их вводят 2–3 раза в сутки, повышают по мере необходимости до обычного диапазона 120–240 мг в сутки. Некоторым пациентам может потребоваться до 320 мг в сутки.
Анаприлин назначается в течение 5–21 дня после инфаркта миокарда в дозах 40 мг, вводится 4 раза в сутки в течение 2–3 дней, а затем по 80 мг 2 раза в сутки. Другой режим дозирования — принимать 180–240 мг в сутки (разделить на равные дозы).
Анаприлин можно назначать в дозах 30–160 мг в сутки, разделить на равные дозы при длительном лечении аритмий сердца.
Для экстренного лечения сердечных аритмий пропранолола гидрохлорид можно вводить медленно в виде внутривенной инъекции в течение 1 мин, в дозе 1 мг, повторяя при необходимости каждые 2 мин, пока максимальная доза 10 мг будет введена больному (находящемуся в сознании) и 5 мг для пациента под наркозом. Пациентов, получающих препарат в/в, следует тщательно контролировать.
При гипертрофической кардиомиопатии обычная доза пропранолола гидрохлорида составляет 10–40 мг 3–4 раза в сутки.
Доза при тревожных расстройствах составляет 40 мг в сутки; она может быть повышена до 40 мг 2–3 раза в сутки.
Эссенциальный тремор можно лечить с помощью 40 мг препарата 2–3 р/сут; доза может быть повышена с недельными интервалами до 160 мг в сутки, хотя могут потребоваться дозы до 320 мг в сутки.
Начальная доза 40 мг 2–3 раза в сутки используется для профилактики мигрени; доза может быть повышена с недельными интервалами до 160 мг в сутки. Некоторым пациентам назначали препарат в дозе 240 мг ежедневно.
При портальной гипертензии Анаприлин следует назначать в начальных дозах по 40 мг 2 раза в сутки; доза может быть повышена до 160 мг 2 раза в сутки.
Дети
Пропранолола гидрохлорид применяется как перорально, так и внутривенно у детей, хотя он не лицензирован для всех показаний.
Предлагаемые дозы при артериальной гипертензии:
- новорожденные: 250 мкг/кг перорально 3 раза в сутки, при необходимости повышать до максимума 2 мг/кг 3 раза в сутки;
- 1 месяц — 12 лет: от 0,25 до 1 мг/кг перорально 3 раза в сутки, повышается по мере необходимости до максимума 5 мг/кг в сутки, разделенная на равные дозы;
- 12 лет и более: доза для взрослых.
Для терапии аритмий, феохромоцитомы и гипертиреоза:
- новорожденные: 250–500 мкг/кг перорально 3 раза в сутки. В качестве альтернативы: 20–50 мкг/кг можно вводить внутривенно 3–4 раза в сутки, вводить медленно, постоянно контролировать состояние пациента;
- 1 месяц — 18 лет: 250–500 мкг/кг перорально 3–4 раза в сутки, с поправкой на максимум 1 мг/кг 4 раза в сутки или общая суточная доза 160 мг. В качестве альтернативы: 25–50 мкг/кг можно вводить внутривенно 3–4 раза в сутки, медленно вводить с соответствующим контролем.
Для профилактики мигрени:
- детям до 12 лет: 10–20 мг перорально 2–3 раза в сутки;
- старше 12 лет: доза для взрослых.
Пропранолол растворим в воде и спирте, слабо растворим в хлороформе и практически нерастворим в эфире.

Фармакокинетика

Анаприлин практически полностью всасывается из ЖКТ; однако достигнутые концентрации в плазме крови весьма различаются у разных людей. Нет разницы в скорости поглощения двух изомеров пропранолола. Пропранолол выявляется в плазме крови в течение 30 мин, а пик его концентрации достигаются через 60–90 мин после приема внутрь.
Пропранолола гидрохлорид медленно всасывается после приема препарата в виде капсул пролонгированного действия и достигает пика своей концентрации в крови через 6 ч после приема.
Препарат метаболизируется при первом прохождении через печень. Анаприлин широко накапливается в тканях организма, включая легкие, печень, почки и сердце. Он легко проникает через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко. Более чем на 90% связывается с белками плазмы крови. Увеличение связывания с белками плазмы препарата увеличивает его метаболизм и уменьшает объем распределения, что приводит к более короткому Т_1/2.
Сообщаемый Т_1/2 значительно варьирует в различных исследованиях. После в/в 10 мг пропранолола гидрохлорида со скоростью 1,03 мг/мин в одном исследования концентрация в плазме крови снизилась в течение 2 фаз. Т_1/2 во время начальной фазы был 10 мин, а во время конечной фазы составил 2,3 часа. Результаты другого исследования показывают, что Т_1/2 (L)-энантиомер на 50% длиннее, чем (D)-энантиомер. Когда обычная терапевтическая доза пропранолола вводится постоянно, Т_1/2 колеблется в периоде 3,4–6 ч. Исследования однократной дозы в целом показали более короткий Т_1/2 — 2–3 ч. Т_1/2 пропранолола может уменьшаться у больных со сниженной почечной функцией. Тем не менее нет достаточных доказательств для изменения поддерживающей дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек.
Во время начальной пероральной терапии образуется активный метаболит 4-гидроксипропранолол. Это соединение обладает примерно такой же, как пропранолол, активностью и может содержаться в плазме крови в количестве, примерно равном таковому первоначального вещества. Этот метаболит быстрее выводится из плазмы крови, чем пропранолол, и практически отсутствует в ней через 6 ч после приема препарата внутрь. Анаприлин почти полностью метаболизируется в печени. Только 1–4% от пероральной или внутривенной дозы препарата появляется в кале в виде неизмененного лекарственного средства и метаболитов.
Хроническая почечная недостаточность может быть связана со снижением метаболизма лекарств по отношению к снижению активности печеночной ферментной системой. Анаприлин, по-видимому, существенно не подвергается гемодиализу. Снижение клиренса и увеличение Т_1/2 были зарегистрированы у гериатрических больных по сравнению с более молодыми пациентами (Al-Majed A.A. et al., 2017).

Исследования

Рассмотрим несколько интересных исследований.
Гемангиомы являются наиболее распространенными доброкачественными сосудистыми опухолями у младенцев. Хотя большинство инфантильных гемангиом (ИГ) обладают способностью самопроизвольно исчезать после инволюции опухоли, медицинское вмешательство требуется в подгруппе ИГ, когда развиваются осложнения, приводящие к изъязвлению, кровотечению или эстетической деформации. Основным лечением для этой подгруппы является фармакологическое вмешательство, и пропранолол стал препаратом первой линии для сложных гемангиом. В исследовании была проведена оценка эффективности пропранолола в отношении пролиферации ИГ в клинической когорте, включающей 578 пациентов.
Ретроспективно были рассмотрены в общей сложности 578 пациентов с ИГ, которых лечили пероральным пропранололом с января 2010 по декабрь 2012 г. Ответы на лечение пропранололом были классифицированы как: отлично, хорошо, плохо или не было ответа на терапию. На основании ответа на лечение пропранололом (1 раз в сутки в дозе 1,0 мг/кг для пациентов в возрасте младше 2 мес; 2 раза в сутки в суточной общей дозе 2 мг/кг для пациентов старше 2 мес) использовалась дополнительная фармакотерапия или операции для пациентов с ИГ для удовлетворительного клинического результата.
560 пациентов (96,9%) из общего количества с ИГ в исследовании ответили на пероральное лечение пропранололом, и частота ответов значительно различалась для пациентов разного возраста, причем самые молодые пациенты имели самый высокий уровень ответа. Среднее время лечения составило 6 мес (3–12 мес). Например, скорость ответа на пропранолол была 98,1% у пациентов в возрасте младше 2 мес по сравнению с 93,3% у пациентов старше 2 мес, но моложе 8 мес, и 73,7% у пациентов в возрасте старше 8 мес. 131 пациент, у которого были выявлены не полностью инволютивные гемангиомы, дополнительно лечился тимололом малеата или импульсным лазером на красителе. 117 (89,3%) из 131 пациента показали положительный ответ. Случаев осложнений, угрожающих жизни, после применения пропранолола не было. Тем не менее наблюдались незначительные побочные эффекты, включая 10 (1,73%) случаев нарушения сна, 7 (1,21%) случаев диареи и 5 (0,86%) — бронхоспазма.
ИГ требует раннего вмешательства. Во время фазы инволюции может быть снижена доза пропранолола, чтобы минимизировать побочные эффекты до прекращения терапии. Для пациентов, у которых проявляется телеангиэктазия и хроматоз после лечения пропранололом, введение 0,5% раствора тимолола малеата или импульсного лазера на красителе является эффективным терапевтическим подходом для полной инволюции (Zhang L. et al., 2017).
Хотя Анаприлин по-прежнему является препаратом первого выбора для профилактики мигрени, оптимальная его доза до сих пор неизвестна. Основная цель одного из исследований — прояснить этот момент. 53 пациента, страдающих от серьезных приступов мигрени, получали пропранолол в низких дозах, до 1 мг/кг массы тела ежедневно, в течение 1 мес. Если пациент давал положительный ответ на терапию, то лечение оставалось неизменным в течение еще 2 мес. Если ответа на терапию не было, доза пропранолола постепенно повышалась, пока ответ не был получен. 39 (73,5%) пациентов ответили на низкие дозы, и 7 из 17 пациентов, у которых доза была повышена из-за плохой или отсутствующей реакции, показали улучшение. 5 пациентов не закончили исследование из-за побочных эффектов тяжелого характера, которые усиливались при повышении дозы. Толерантность не была замечена. В подтверждение известной пользы препарата в профилактике мигрени, полученные результаты показывают, что низкие дозы эффективны в борьбе с серьезными приступами мигрени у многих пациентов. Менее трети больных нуждаются в более высоких дозах для контроля приступов мигрени (Pascual J. et al., 1989).
Факторы, влияющие на реакцию эссенциального тремора на длительное введение пропранолола (120 мг ежедневно в течение 2 нед, а затем 240 мг ежедневно в течение еще 2 нед), были исследованы в двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании у 16 пациентов. Тремор рук оценивали с помощью акселерометров с автономным компьютерным анализом. Было установлено, что препарат превосходит плацебо только при более высоких дозах (240 мг в сутки). При этой дозировке медиана снижения амплитуды тремора (по сравнению с контрольной величиной) составила 45%. Ответ на препарат (выраженный в процентном изменении амплитуды тремора) положительно коррелировал с контрольной амплитудой и отрицательно (но более слабо) с частотой контрольного пика тремора. У пациентов с тремором кисти более 6×10^-3 см смещение руки уменьшилось на 65% по сравнению с только 17% у пациентов, у которых амплитуда тремора была ниже этого предела. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между процентным изменением амплитуды тремора и продолжительностью нарушения и возрастом пациентов. Результаты продемонстрировали, что пациентам с небольшой амплитудой тремора не показана терапия пропранололом, если только их тремор не сильно усугубляется в условиях чрезмерного выброса адренергических веществ (Calzetti S. et al., 1983).
В двойном слепом контролируемом исследовании было установлено, что пропранолол в дозе 120 мг в сутки безопасен и эффективен при лечении 28 пациентов с хроническим неврозом, хронической тревогой, которым был поставлен данный диагноз, и они были отобраны в соответствии со строгими конкретными критериями. Было установлено, что сниженная доза пропранолола, составляющая 40 мг в сутки, неэффективна. В анализе использовались как одномерные, так и многомерные непараметрические статистические данные. Обсуждались такие проблемы, как патогенетические механизмы возникновения симптомов тревоги, способ действия блокаторов бета-адренорецепторов и их место в лечении состояний тревоги, оптимальная доза, мониторинг уровня препарата в плазме и длительность применения (Tanna V.T. et al., 1977).