0
UA | RU

Фемостон®

Класифікація

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Естрадіол. Активний компонент 17β-естрадіол хімічно та біологічно подібний до природного жіночого статевого гормону естрадіолу. Він заміщує втрату продукції власного естрогену в жінок у період менопаузи та зменшує вираженість симптомів менопаузи.

Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріектомії.

Дидрогестерон — активний при пероральному застосуванні прогестаген, дія якого порівнянна з дією прогестерону, що вводиться парентерально.

У зв’язку з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, якщо не застосовується прогестаген, вони підвищують ризик гіперплазії ендометрія і карциноми. Додавання до терапії прогестагену значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення вираженості симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч. Зменшення вираженості симптомів менопаузи відзначали під час перших декількох тижнів лікування.

Регулярні кровотечі відміни тривалістю в середньому 5 днів при застосуванні препарату Фемостон®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг, відзначали у 89% жінок. Кровотеча відміни зазвичай починалася на 28-й день циклу. Проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення реєстрували у 22% жінок у перші 3 міс лікування та у 19% жінок — протягом 10–12-го місяців лікування. Аменорею (відсутність кровотечі або кров’янистих виділень) відзначали у 12% циклів під час першого року лікування.

Регулярні кровотечі відміни тривалістю в середньому 5 днів при застосуванні препарату Фемостон®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг, відмічали у 76% жінок. Кровотеча відміни зазвичай починалася в останній день прогестагенової фази (в середньому на 28-й день циклу). Проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення реєстрували приблизно у 23% жінок у перші 3 міс лікування та у 15% жінок — протягом 10–12-го місяців лікування. Аменорею (відсутність кровотечі або кров’янистих виділень) відзначали у 21% циклів під час першого року лікування.

Профілактика остеопорозу. Дефіцит естрогенів після настання менопаузи пов’язаний з підвищенням резорбції кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на щільність кісткової тканини (ЩКТ) є дозозалежним. Захисний ефект діє тільки під час їх застосування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, як у жінок, які не одержували зазначеної терапії.

Дані дослідження Women Health Initiative (WHI) і метааналіз інших досліджень свідчать про те, що застосування ЗГТ переважно у здорових жінок у монотерапії естрогеном або в комбінації з прогестагеном знижує ризик переломів стегна, хребців та інших видів переломів, що виникають внаслідок остеопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок із низькою ЩКТ та/чи діагностованим остеопорозом, але дані про це обмежені.

Після 2 років лікування препаратом Фемостон®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг, ЩКТ у поперековому відділі хребта підвищилася на 6,7±3,9% (середнє значення ± стандартне відхилення). ЩКТ у поперековому відділі хребта підвищилася чи залишилася незміненою у 94,5% жінок.

У жінок, які приймали препарат Фемостон®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг, ЩКТ у поперековому відділі хребта підвищилася на 5,2±3,8% (середнє значення ± стандартне відхилення). ЩКТ у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незміненою у 93,0% жінок.

Фемостон® також впливав на ЩКТ стегнової кістки.

Після 2 років лікування препаратом Фемостон®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг, ЩКТ підвищилася на 2,6±5,0% (середнє значення ± стандартне відхилення) у шийці стегнової кістки, на 3,5±5,0% (середнє значення ± стандартне відхилення) у ділянці вертлюга і на 4,1±7,4% (середнє значення ± стандартне відхилення) — у ділянці трикутника Варда. ЩКТ у трьох ділянках стегнової кістки зросла або залишилася незміненою після лікування препаратом Фемостон®, естрадіолу 2 мг + естрадіолу/дидрогестерону 2 мг/10 мг, у 71–88% жінок.

Після 2 років терапії препаратом препарат Фемостон®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг, ЩКТ підвищилася на 2,7±4,2% (середнє значення ± стандартне відхилення) у шийці стегнової кістки, на 3,5±5,0% (середнє значення ± стандартне відхилення) — у ділянці вертлюга і на 2,7±6,7% (середнє значення ± стандартне відхилення) — у трикутнику Варда. ЩКТ у трьох ділянках стегнової кістки підвищилася або залишилася незміненою після лікування препаратом Фемостон®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг, у 67–78% жінок.

Фармакокінетика

Естрадіол

Всмоктування. Всмоктування естрадіолу залежить від розміру частинок: мікронізований естрадіол швидко всмоктується у ШКТ.

У табл. 1 представлені середні постійні фармакокінетичні показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу.

Дані представлені як середні (SD).

Таблиця 1.

Естрадіол 1 мг

Параметри E2 E1 Параметри E1S
Cmax (пг/мл) 71 (36) 310 (99) Cmax (нг/мл) 9,3 (3,9)
Cmin (пг/мл) 18,6 (9,4) 114 (50) Cmin (нг/мл) 2,099 (1,340)
Cav (пг/мл) 30,1 (11,0) 194 (72) Cav (нг/мл) 4,695 (2,350)
AUC0–24 (пг⋅год/мл) 725 (270) 4767 (1857) AUC0–24 (нг⋅год/мл) 112,7 (55,1)

Естрадіол 2 мг

Параметри E2 E1 Параметри E1S
Cmax (пг/мл) 103,7 (48,2) 622,2 (263,6) Cmax (нг/мл) 25,9 (16,4)
Cmin (пг/мл) 48(30) 270 (138) Cmin (нг/мл) 5,7 (5,9)
Cav (пг/мл) 68 (31) 429 (191) Cav (нг/мл) 13,1 (9,4)
AUC0–24 (пг⋅год/мл) 1619 (733) 10 209 (4561) AUC0–24 (нг⋅год/мл) 307,3 (224,1)

Розподіл. Естрогени визначаються в незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98–99% дози естрадіолу зв’язується з протеїнами плазми крові, з яких 30–52% з альбуміном та близько 46–69% — із глобуліном, що зв’язує статеві гормони.

Біотрансформація. Після перорального застосування естрадіол активно метаболізується. Основними некон’югованими та кон’югованими метаболітами є естрон та естрону сульфат. Ці метаболіти можуть сприяти естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну циркуляцію.

Виведення. У сечі основними сполуками є глюкуроніди естрону та естрадіолу. T½ становить 10–16 год. Естрогени секретуються в грудне молоко.

Залежність від дози та часу. При щоденному пероральному застосуванні препарату Фемостон® концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через 5 днів. У більшості випадків Css досягається в проміжку від 8-го до 11-го дня прийому.

Дидрогестерон

Всмоктування. Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з Tmax 0,5–2,5 год. Абсолютна біодоступність дидрогестерону (пероральна доза 20 мг порівняно з в/в інфузією 7,8 мг) становить 28%.

У табл. 2 представлені середні постійні фармакокінетичні показники дидрогестерону та дигідродидрогестерону (ДГД).

Дані представлені як середні (SD).

Таблиця 2.

Дидрогестерон 10 мг

Параметри Дидрогестерон ДГД
Cmax (нг/мл) 2,54 (1,80) 62,50 (33,10)
Cmin (нг/мл) 0,13 (0.07) 3,70 (1,67)
Cav (нг/мл) 0,42 (0.25) 13,04 (4,77)
AUC0-t (нг⋅год/мл) 9,14 (6,43) 311,17 (114,35)

Розподіл. Після в/в введення дидрогестерону Vss становить близько 1400 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові на >90%.

Біотрансформація. Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівні основного активного метаболіту 20α-ДГД досягають піку приблизно через 1,5 год після прийому дози. Рівні ДГД у плазмі крові в основному вищі порівняно з початковим продуктом. Відношення AUC та Cmax ДГД та дидрогестерону становлять близько 40 та 25 відповідно. Середній кінцевий T½ дидрогестерону та ДГД коливається між 5–7 та 14–17 год відповідно.

Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки та відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного та андрогенного ефектів дидрогестерону.

Виведення. Після перорального введення міченого дидрогестерону в середньому 63% дози виводиться з сечею. Загальний плазмовий кліренс становить 6,4 л/хв. Повне виведення здійснюється протягом 72 год. ДГД наявний у сечі переважно у вигляді кон’югату з глюкуроновою кислотою.

Залежність від дози та часу. Фармакокінетика при одно- та багаторазовому застосуванні має лінійний характер у діапазоні пероральних доз 2,5–10 мг. Порівняння кінетики одно- та багаторазової доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється в разі повторного застосування. Рівноважний стан досягався після 3 днів лікування.

Показання Фемостон

ЗГТ для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок у менопаузальний період не раніше ніж через 6 міс з моменту останньої менструації.

Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузальний період при високому ризику переломів. Фемостон® слід застосовувати у пацієнтів лише у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Досвід лікування жінок віком >65 років обмежений.

Застосування Фемостон

Фемостон® застосовують перорально щодня відповідно до безперервного послідовного режиму так, як описано нижче.

Лікування починається з прийому однієї таблетки, що містить 1 мг або 2 мг естрадіолу, 1 раз на добу щодня протягом перших 14 днів 28-денного циклу.

Після цього протягом наступних 14 днів приймають по 1 таблетці, що містить 1 або 2 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестерону, 1 раз на добу, як зазначено на 28-денній календарній упаковці.

Після закінчення 28-денного циклу, на 29-й день, слід одразу ж розпочинати новий 28-денний цикл.

Цикли лікування слідують один за одним та є безперервними.

Для лікування в разі дефіциту естрогенів у жінок в постменопаузальний період як початкову та підтримувальну дози слід приймати найнижчу ефективну дозу, а тривалість періоду лікування повинна бути якомога коротшою (також див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Загалом послідовне комбіноване лікування слід починати з препарату Фемостон®, естрадіолу 1 мг + естрадіолу/дидрогестерону 1 мг/10 мг.

Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від клінічної відповіді.

У жінок, які не застосовують ЗГТ, або у жінок, які переходять із безперервної комбінованої ЗГТ, лікування можна розпочати в будь-який зручний день. У жінок, які переходять із циклічної або безперервної послідовної ЗГТ, лікування слід починати одразу з наступного дня після завершення попереднього циклу.

Якщо прийом таблетки пропущено, рекомендується продовжувати з наступної таблетки, не приймаючи пропущену таблетку. У разі пропуску прийому таблетки може підвищуватися імовірність проривної кровотечі або кров’янистих виділень.

Фемостон® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Протипоказання

  • діагностований у минулому, наявний або підозрюваний рак молочної залози

;

  • встановлені або підозрювані естрогенчутливі пухлини (наприклад рак ендометрія)

;

  • встановлені або підозрювані прогестагенчутливі пухлини (наприклад менінгіома)

;

  • вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу

;

  • нелікована гіперплазія ендометрія

;

  • активна венозна тромбоемболія (ВТЕ) в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій)

;

  • наявність тромбофілічних розладів (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну, див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)

;

  • гостре або недавно перенесене тромбоемболічне захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда)

;

  • гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, при якому показники функції печінки не нормалізувалися

;

  • відома гіперчутливість до діючих речовин або будь-якої з допоміжних речовин препарату

;

  • порфірія.

Побічна дія

найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, яким застосовували терапію естрадіолом/дидрогестероном під час проведення клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль/чутливість молочних залоз та біль у попереку.

Під час клінічних досліджень (n=4929) спостерігалися побічні реакції (табл. 3) із нижченаведеною частотою.

Таблиця 3.

Класи систем органів згідно з MedDRA Дуже

часто

(≥1/10)

Часто

(≥1/100, <1/10)

Нечасто

(≥1/1000, <1/100)

Рідко

(≥1/10 000 до <1/1000)

Інфекції та паразитарні

захворювання

  Вагінальний кандидоз Циститоподібний синдром  
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені     Збільшення

розміру міоми

 
З боку системи крові

та лімфатичної

системи

      Гемолітична анемія*
З боку імунної

системи

    Гіперчутливість  
З боку психіки   Депресія, нервозність Вплив на лібідо  
З боку ЦНС Головний біль Мігрень, запаморочення   Менінгіома*
З боку органа зору       Збільшення кривизни рогівки*. Непереносимість контактних лінз*
З боку серця       Інфаркт міокарда
Судинні розлади     ВТЕ**, АГ,

захворювання

периферичних судин, варикоз

Інсульт*
З боку ШКТ Біль у животі Нудота, блювання,

метеоризм

Диспепсія  
З боку гепатобіліарної

системи

    Порушення функції печінки (в деяких випадках із жовтяницею, астенією або нездужанням і болем у животі), захворювання жовчного міхура  
З боку шкіри та підшкірної клітковини   Алергічні шкірні реакції (наприклад висип, кропив’янка, свербіж)   Ангіоневротичний набряк, вузлова еритема*,

судинна пурпура; хлоазма

або мелазма, які можуть зберігатися при відміні лікування*

З боку

скелетно-м’язової системи

та сполучної тканини

Біль у спині     Судоми нижніх кінцівок*
З боку репродуктивної

системи

та молочних залоз

Біль/чутливість молочних залоз Порушення менструального циклу

(включаючи постменопаузальні кров’янисті виділення, метрорагію, менорагію, оліго-/аменорею,

нерегулярні менструації,

дисменорею), біль у ділянці таза, цервікальні виділення

Збільшення молочних залоз,

передменструальний

синдром

 
Загальні розлади та реакції в місці

введення

  Астенічні стани (астенія, втома, погане самопочуття), периферичний набряк    
Відхилення від 

норми, виявлені в результаті

обстеження

  Збільшення маси тіла Зменшення маси тіла  

*Побічні реакції, про які повідомлялося у спонтанних повідомленнях, які не спостерігалися під час клінічних досліджень, додано в частоту «рідко».

**Докладніше див. нижче.

Ризик раку молочної залози. Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову терапію протягом більше 5 років.

Підвищений ризик у жінок, які отримують монотерапію естрогеном, є нижчим, ніж у тих жінок, яким проводять комбіновану естроген-прогестагенову терапію.

Рівень ризику залежить від тривалості застосування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Нижче представлено оцінку абсолютного ризику за результатами найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women’s Health Initiative (WHI) та найбільшого метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень.

Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень

Таблиця 4. Розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування у жінок з індексом маси тіла 27 кг/м2

Вік на початку ЗГТ, років Кількість випадків на 1000 жінок, які ніколи не застосовували ЗГТ, за 5-річний період (50–54 роки)1 Відношення ризику Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ,

через 5 років

ЗГТ із застосуванням тільки естрогенів
50 13,3 1,2 2,7
ЗГТ із застосуванням комбінації естрогену та прогестагену
50 13,3 1,6 8,0

1Взято від базових показників захворюваності в Англії у 2015 р. у жінок з індексом маси тіла 27 кг/м2.

Примітка. Оскільки захворюваність на рак молочної залози відрізняється у кожній країні ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться.

Таблиця 5. Розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 10 років застосування у жінок з індексом маси тіла 27 кг/м2

Вік на початку ЗГТ, років Кількість випадків на 1000 жінок, які ніколи не застосовували ЗГТ, за 10-річний період (50–59 років)1 Відношення ризику Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ, через 10 років
ЗГТ із застосуванням тільки естрогенів
50 26,6 1,3 7,1
ЗГТ із застосуванням комбінації естрогену та прогестагену
50 26,6 1,8 20,8

1Взято від базових показників захворюваності в Англії у 2015 р. у жінок з індексом маси тіла 27 кг/м2.

Примітка. Оскільки захворюваність на рак молочної залози відрізняється у кожній країні ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться.

Таблиця 6. Дослідження WHI у США: додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування

Віковий діапазон, років Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років Відношення

ризику

та 95% ДІ

Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ЗГТ

протягом 5 років (95% ДІ)

Замісна гормональна монотерапія ККЕ
50–79 21 0,8 (0,7–1,0) –4 (–6–0)2
ККЕ + MПA комбінована естроген-прогестагенова ЗГТ
50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9)

При обмеженому аналізі за участю жінок, які не застосовували ЗГТ до початку дослідження, явного ризику протягом перших 5 років лікування не виявлено; після 5 років ризик був вищим, ніж у тих, хто не застосовував ЗГТ.

2WHI — дослідження за участю жінок із відсутньою маткою, в яких не виявлено підвищення ризику розвитку раку молочної залози.

ККЕ — кон’югований кінський естроген; МПА — медроксипрогестерону ацетат.

Ризик раку ендометрія

Жінки в постменопаузальний період зі збереженою маткою. Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок зі збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.

Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується ЗГТ із застосуванням тільки естрогену, оскільки це підвищує ризик раку ендометрія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Залежно від тривалості монотерапії естрогеном та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія в ході епідеміологічних досліджень коливалося від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожної із 1000 жінок віком 50–65 років.

Додавання прогестагену до монотерапії естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У ході дослідження MWS застосування протягом 5 років комбінованої (послідовної чи постійної) ЗГТ не підвищувало ризику раку ендометрія (відношення ризику 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яєчника. Застосування ЗГТ тільки естрогеном або комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалося з дещо підвищеним ризиком раку яєчника (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

У даних метааналізу, отриманих із 52 епідеміологічних досліджень, повідомлялося про підвищений ризик розвитку раку яєчника у жінок, які застосовували ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (відношення ризику 1,43; 95% ДІ 1,31–1,56). У жінок віком 50–54 років, які застосовували ЗГТ протягом 5 років, це спричиняло один додатковий випадок на 2000 жінок. У жінок віком 50–54 років, які не застосовували ЗГТ, рак яєчника діагностують приблизно у двох на 2000 жінок протягом 5 років.

Ризик ВТЕ. ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенням відносного ризику розвитку ВТЕ, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Виникнення цього більш імовірне у перший рік застосування ЗГТ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Нижче представлено результати досліджень WHI.

Таблиця 7. Дослідження WHI: додатковий ризик ВТЕ протягом 5 років застосування

Віковий діапазон, років Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років Відношення ризику

та 95% ДІ

Кількість

додаткових випадків на 1000 жінок,

які приймають ЗГТ

протягом 5 років (95% ДІ)

Пероральна замісна гормональна монотерапія естрогеном3
50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (–3–10)
Пероральний прийом комбінації естрогену та прогестагену
50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13)

3Дослідження за участю жінок із відсутньою маткою.

Ризик ІХС. Ризик ІХС дещо підвищений у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ у віці >60 років (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Ризик ішемічного інсульту. Застосування монотерапії естрогеном та комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціюється з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту не зростає на фоні застосування ЗГТ.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Таблиця 8. Об’єднані дані досліджень WHI: додатковий ризик ішемічного інсульту4 протягом 5-річного застосування

Віковий діапазон, років Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років Відношення ризику та 95% ДІ Кількість додаткових випадків

на 1000 жінок, які приймають ЗГТ протягом 5 років (95% ДІ)

50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)

4Різниці між ішемічним та геморагічним інсультом не виявлено.

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з естроген-прогестагеновою терапією (включаючи естрадіол/дидрогестерон):

новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія та рак яєчника; збільшення розміру менінгіоми;

розлади з боку імунної системи: системний червоний вовчак;

розлади обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;

розлади з боку ЦНС: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;

розлади з боку судин: артеріальна тромбоемболія;

розлади з боку ШКТ: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією);

з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема;

порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі;

розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни в молочних залозах, ерозія шийки матки;

вроджені та спадкові генетичні розлади: погіршення перебігу порфірії;

відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитоподібної залози.

Особливості застосування

для лікування за наявності симптомів дефіциту естрогенів у жінок у менопаузальний період лікування за допомогою ЗГТ слід розпочинати тільки тоді, коли ці симптоми значною мірою несприятливо впливають на якість життя. Регулярно необхідно проводити ретельну оцінку користі та ризиків ЗГТ, як мінімум щорічно, і лікування доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при передчасній менопаузі, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у цих жінок більш сприятливе, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше спостереження. Перед початком ЗГТ або в разі необхідності поновлення ЗГТ після перерви необхідно з’ясувати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез). Фізикальне обстеження (включаючи гінекологічне обстеження та обстеження молочних залоз) необхідно робити, враховуючи дані анамнезу, протипоказання та застереження до застосування. Під час лікування рекомендується проводити регулярні огляди, частота й обсяг яких визначаються індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни в молочних залозах необхідно повідомляти лікареві або медичній сестрі (див. нижче Рак молочної залози). Регулярне обстеження молочних залоз, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до діючих настанов для здорових жінок, враховуючи медичні потреби індивідуально для кожної жінки.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом здоров’я пацієнток. За наявності будь-якого із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому та/чи їх погіршення в період вагітності або попередньої гормональної терапії пацієнткам слід перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування препаратом Фемостон®. До них належать:

  • лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
  • фактори ризику тромбоемболічних захворювань (див. нижче);
  • фактори ризику естрогенчутливих пухлин, наприклад перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;
  • АГ;
  • захворювання печінки (аденома печінки);
  • цукровий діабет із судинними симптомами або без них;
  • жовчнокам’яна хвороба;
  • мігрень або (сильний) головний біль;
  • системний червоний вовчак;
  • гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
  • епілепсія;
  • БА;
  • отосклероз;
  • менінгіома.

Причини для негайного припинення терапії. ЗГТ необхідно припинити негайно у разі виявлення протипоказання, а також у таких ситуаціях:

  • поява жовтяниці або порушення функції печінки;
  • значне підвищення АТ;
  • поява вперше мігренеподібного головного болю;
  • вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома. У жінок з невидаленою маткою ризик виникнення гіперплазії ендометрія та раку ендометрія підвищується при тривалому застосуванні ЗГТ тільки естрогенами. Помічене зростання ризику раку ендометрія серед жінок, які приймають тільки препарати естрогену, коливається від 2 до 12 разів порівняно з тими, хто не приймає їх, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним принаймні протягом 10 років.

Циклічна комбінація препарату естрогену з прогестагеном протягом принаймні 12 днів на місяць/на 28-денний цикл або безперервна комбінована естроген-прогестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою запобігає надмірному ризику, асоційованому із застосуванням тільки препаратів естрогену.

Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають через деякий час після початку лікування або тривають після припинення терапії, необхідно з’ясувати їх причину, у тому числі шляхом проведення біопсії ендометрія, для виключення злоякісних новоутворень.

Рак молочної залози. Усі наявні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ, та, ймовірно, також у жінок, які приймають тільки естрогенову ЗГТ. Цей ризик залежить від тривалості застосування.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія. Як рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження WHI, так і метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень узгоджено показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Підвищений ризик стає очевидним приблизно після 3 (1–4) років (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Монотерапія естрогеном. Дослідження WHI не виявило підвищення ризику виникнення раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ тільки препаратами естрогену. В експериментальних дослідженнях переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, який є суттєво нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогенів та прогестагенів (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Результати масштабного метааналізу показали, що після припинення лікування підвищений ризик з часом знизиться, а час, необхідний для повернення до початкового рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. У випадках, коли ЗГТ застосовувалася протягом більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 років або довше. ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчника. Рак яєчника виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, засвідчили дещо підвищений ризик у жінок, які застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як ЗГТ; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та знижується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, зокрема дослідження WHI, свідчать, що застосування комбінованих ЗГТ може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

ВТЕ. ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенням ризику розвитку ВТЕ, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такої патології найвірогідніше протягом першого року проведення ЗГТ (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Пацієнтки з відомими тромбофілічними ускладненнями мають підвищений ризик ВТЕ, а ЗГТ може додатково підвищувати цей ризик. Тому ЗГТ протипоказана для цієї групи пацієнток (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, старший вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак і карцинома. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує.

Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити запобіжних заходів для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції очікується тривала іммобілізація, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4–6 тиж до втручання. Лікування можна поновлювати тільки тоді, коли жінка повністю відновить свою рухливість.

Жінкам без ВТЕ в анамнезі, але з наявністю в родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу в молодому віці, можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (за допомогою скринінгу виявляють лише частину тромбофілічних розладів).

Якщо ідентифіковано вроджений тромбофілічний розлад, який супроводжується тромбозом у членів сім’ї в анамнезі, або якщо розлад є тяжким (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S чи протеїну С або комбінація розладів), ЗГТ протипоказана.

У жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризики застосування ЗГТ.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, препарат потрібно негайно відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної набряклості ноги, раптового болю в грудній клітці, задишки).

ІХС. Немає отриманих у ході рандомізованих контрольованих досліджень доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з/без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія. Відносний ризик виникнення ІХС на фоні застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близький до менопаузи період, але буде зростати у старшому віці.

Монотерапія естрогеном. Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які приймають монотерапію естрогеном.

Ішемічний інсульт. Комбінована естроген-прогестагенова терапія та монотерапія естрогеном асоціюються з підвищенням ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Відносний ризик не змінюється з віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте оскільки базовий абсолютний ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту в жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Інші стани. Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, і тому необхідно ретельно контролювати стан здоров’я пацієнтів із порушенням функції серця або нирок.

Жінки з наявною раніше гіпертригліцеридемією потребують ретельного спостереження під час проведення замісної терапії естрогенами або ЗГТ, оскільки рідко у жінок із цією патологією рівень тригліцеридів у плазмі крові значно підвищувався під час лікування естрогенами, що призводило до панкреатиту.

Естрогени підвищують рівень тироксинзв’язувального глобуліну, призводячи до підвищення циркулюючих гормонів щитовидної залози, який визначають за рівнем зв’язаного з білком йоду, рівнями Т4 (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі) або рівнями Т3 (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну (Т3) зменшене в результаті підвищених рівнів тироксинзв’язувального глобуліну. Концентрації вільних трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4) не змінюються. Рівні інших зв’язувальних білків у плазмі крові, кортикоїдзв’язувального глобуліну та глобуліну, що зв’язує статеві гормони, можуть підвищуватися, що призводить до підвищення концентрації ГКС і статевих гормонів у крові. Концентрації вільних та/чи біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми крові (ангіотензин-ренін-субстрату, α1-антитрипсину, церулоплазміну).

ЗГТ не поліпшує когнітивних функцій. Немає доказів щодо підвищеного ризику ймовірної деменції у жінок, які починають лікування комбінованими препаратами або препаратами естрогену у віці >65 років.

Пацієнткам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не слід приймати цей препарат.

Фемостон® не належить до засобів контрацепції.

Застосування у період вагітності або годування грудьми. Фемостон® не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування препаратом Фемостон®, прийом препарату слід негайно припинити.

Достатніх даних щодо застосування естрадіолу/дидрогестерону у період вагітності немає.

У науковій літературі повідомлялося, що застосування деяких прогестагенів пов’язане з підвищеним ризиком розвитку гіпоспадії. Однак у зв’язку зі змішаними факторами у період вагітності не можна остаточно визначитися щодо ролі прогестагенів у розвитку гіпоспадії.

На сьогодні результати більшості епідеміологічних досліджень відносно випадкового впливу на плід комбінації естрогенів та прогестагенів свідчать про відсутність тератогенного або токсичного ризику для плода.

Годування грудьми. Фемостон® не показаний для застосування у період годування грудьми.

Вплив на здатність завагітніти. Фемостон® не показаний для застосування у жінок дітородного віку.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Фемостон® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Діти. Відсутня доцільність застосування лікарського засобу Фемостон® у цієї категорії пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

дослідження лікарських взаємодій не проводилися.

Ефективність естрогенів та прогестагенів може порушуватися.

Метаболізм естрогенів (та прогестагенів) може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, які здатні індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Це, зокрема, стосується ферментів CYP (P450) 2B6, 3A4, 3A5, 3A7. До таких речовин належать протисудомні засоби (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та антибактеріальні/противірусні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Незважаючи на те що ритонавір і нелфінавір відомі як потужні інгібітори CYP 3A4, A5, A7, вони, насправді, мають індукуючий ефект при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами.

Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть також посилювати метаболізм естрогенів (та прогестагенів) при проходженні через CYP 3A4.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може проявлятися зниженням ефективності і змінами профілю кровотеч.

Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів.

Естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, шляхом конкурентної інгібіції. Це особливо слід враховувати стосовно лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як:

— такролімус і циклоспорин А (CYP 3A4, 3A3);

— фентаніл (CYP 3A4);

— теофілін (CYP 1A2).

Клінічно це може призвести до підвищення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, можуть бути потрібні ретельний моніторинг рівня лікарських засобів протягом тривалого періоду, а також зниження дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.

Передозування

естрадіол та дидрогестерон — речовини з низькою токсичністю. При передозуванні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/втомлюваність та кровотеча відміни. Малоймовірно, що при передозуванні знадобиться будь-яке специфічне або симптоматичне лікування.

Вищеописана інформація також стосується передозування у дітей.

Умови зберігання

в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Дата додавання: 19.10.2021 р.
© Компендіум 2021

Діагнози, при яких застосовують Фемостон

Вторинна аменорея МКХ N91.1
ДНО (доброякісне новоутворення) тіла матки МКХ D26.1
Жіночий гіпогонадизм МКХ E28.3
Інші уточнені порушення менопаузального і перименопаузального періоду МКХ N95.8
Менопауза і клімактеричний стан у жінок (клімакс) МКХ N95.1
Менопаузальні і перименопаузальні порушення неуточнені МКХ N95.9
Синдром полікістозних яєчників МКХ E28.2
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko