Все аптеки Украины
Киев (адрес не указан)

Калквенс (Calquence) (558977) - інструкція із застосування ATC-класифікація

  • Інструкція
  • Ціни
  • Карта
  • Аналоги
Калквенс (Calquence)

Калквенс інструкція із застосування

Фармакологічні властивості

механізм дії. Акалабрутиніб — це селективний інгібітор тирозинкінази Брутона (ТКБ). ТКБ є сигнальною молекулою антигенних рецепторів В-клітин та рецептора цитокінів. У B-клітинах передача сигналів за допомогою ТКБ сприяє виживанню та проліферації B-клітин та необхідна для клітинної адгезії, міграції та хемотаксису.
Акалабрутиніб та його активний метаболіт АСР-5862 формують ковалентний зв’язок із цистеїновим залишком в активному центрі ТКБ, що призводить до необоротної інактивації ТКБ з мінімальними нецільовими взаємодіями.
Фармакодинаміка. У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями при отриманні акалабрутинібу у дозі 100 мг двічі на добу медіана зв’язування ТКБ у рівноважному стані в периферичній крові більше 95% зберігалася понад 12 год, що зумовлювало інактивацію ТКБ протягом рекомендованого інтервалу між прийомом доз лікарського засобу.
Кардіоелектрофізіологія
Вплив акалабрутинібу на інтервал Q–Tc було оцінено у 46 здорових чоловіків та жінок у рандомізованому подвійно сліпому ретельному дослідженні QT із застосуванням плацебо і позитивного контролю. У надтерапевтичній дозі, яка в 4 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу, Калквенс не призводив до клінічно значущого збільшення інтервалу Q–T/Q–Tc (наприклад не перевищував або дорівнював 10 мс) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ПОБІЧНА ДІЯ).
Клінічна ефективність і безпека
Пацієнти з раніше не лікованим хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ). Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс для лікування пацієнтів з раніше не лікованим ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні ІІІ фази (ELEVATE-TN) за участю 535 осіб. Хворі отримували лікарські засоби за такими схемами лікування: Калквенс + обінутузумаб, Калквенс як монотерапія або обінутузумаб + хлорамбуцил. У дослідження ELEVATE-TN було включено пацієнтів віком від 65 років або віком 18–65 років із супутніми захворюваннями, при цьому у 27,9% учасників відмічали кліренс креатиніну <60 мл/хв. У 16,1% пацієнтів віком до 65 років середній бал за шкалою CIRS-G становив 8. Учасникам дослідження дозволялося приймати антитромботичні лікарські засоби. З дослідження було виключено пацієнтів, які потребували отримання антикоагулянтної терапії із застосуванням варфарину або аналогічних антагоністів вітаміну К.
Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1:1 на 3 групи і вони отримували:
– Калквенс + обінутузумаб: Калквенс приймали у дозі 100 мг двічі на добу, починаючи з 1-го дня циклу 1, до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту. Обінутузумаб застосовували з 1-го дня циклу 2 протягом максимум 6 циклів терапії: у загальній дозі 1000 мг — в дні 1 і 2 (100 мг у 1-й день та 900 мг на 2-й день), 8 та 15 циклу 2, а потім 1000 мг у 1-й день циклів 3–7. Кожний цикл тривав 28 днів;
– Калквенс як монотерапія: Калквенс приймали у дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту;
– обінутузумаб + хлорамбуцил: обінутузумаб і хлорамбуцил застосовували протягом максимум 6 циклів терапії: обінутузумаб у загальній дозі 1000 мг — в дні 1 і 2 (100 мг у 1-й день і 900 мг на 2-й день), 8 та 15 циклу 1, а потім 1000 мг у 1-й день циклів 2–6; хлорамбуцил у дозі 0,5 мг/кг — в дні 1-й та 15-й циклів 1–6. Кожний цикл тривав 28 днів.
Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та географічним регіоном (Північна Америка та Західна Європа проти інших регіонів). Після підтвердження прогресування захворювання 45 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання комбінації обінутузумаб + хлорамбуцил, перейшли на Калквенс як монотерапію. У табл. 1 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.
Таблиця 1. Характеристики пацієнтів з раніше не лікованим ХЛЛ (у дослідженні ELEVATE-TN)

Характеристика Калквенс + обінутузумаб,
N=179
Калквенс як монотерапія,
N=179
Обінутузумаб + хлорамбуцил,
N=177
Медіана віку в роках (діапазон) 70 (41–88) 70 (44–87) 71 (46–91)
Чоловіки, % 62 62 59,9
Представники європеоїдної раси, % 91,6 95 93,2
Функціональний статус за шкалою ECOG 0–1, % 94,4 92,2 94,4
Медіана часу з моменту встановлення діагнозу (міс) 30,5 24,4 30,7
Генералізована лімфаденопатія з вузлами ≥5 см, % 25,7 38 31,1
Цитогенетичний профіль/хромосомна аномалія, досліджена методом флуоресцентної гібридизації in situ, %
Делеція ділянки 17p хромосоми 9,5 8,9 9
Делеція ділянки 11q хромосоми 17,3 17,3 18,6
Мутація гена TP53 11,7 10,6 11,9
Немутований ген варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну 57,5 66,5 65,5
Складний каріотип (≥3 аномалій) 16,2 17,3 18,1
Стадія ХЛЛ за Rai, %
0 1,7 0 0,6
I 30,2 26,8 28,2
II 20,1 24,6 27,1
III 26,8 27,9 22,6
IV 21,2 20,7 21,5


Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП) в групі пацієнтів, які отримували Калквенс + обінутузумаб, у порівнянні з групою, що отримувала обінутузумаб + хлорамбуцил, за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia — IWCLL), проведеного у 2008 р., із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 28,3 міс ВБП пацієнтів з раніше не лікованим ХЛЛ за оцінкою НЕК у групі застосування Калквенс + обінутузумабу показала статистично значуще зниження ризику прогресування захворювання або смерті на 90% порівняно з групою застосування обінутузумабу + хлорамбуцилу. Результати оцінки ефективності наведено в табл. 2. Криві Каплана — Мейєра для ВБП наведено на рис. 1.
Таблиця 2. Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК (у дослідженні ELEVATE-TN)

Показник Калквенс + обінутузумаб,
N=179
Калквенс монотерапія,
N=179
Обінутузумаб + хлорамбуцил,
N=177
ВБП*
Кількість подій (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5)
ПЗ, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3)
Летальні наслідки (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2)
Медіана (95% ДІ), міс н. д. н. д. (34,2–н. д.) 22,6 (20,2–27,6)
ВР (95% ДІ) 0,10 (0,06–0,17) 0,20 (0,13–0,30)
P-значення <0,0001 <0,0001
Розрахунок за 24 міс, % (95% ДІ) 92,7 (87,4–95,8) 87,3 (80,9–91,7) 46,7(38,5–54,6)
ЗВa
Летальні наслідки (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6)
ВР (95% ДІ) 0,47 (0,21–1,06) 0,60 (0,28–1,27)
Найкраща ЗЧВ* (ПВ + ПВн + ЧВм + ЧВ)
ЗЧВ, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5)
(95% ДІ) (89,3–96,5) (79,6, 89,9) (71,9–83,9)
P-значення <0,0001 0,0763
ПВ, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5)
ПВн, n (%) 1 (0,6) 0 0
ЧВn, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7)
ЧВ, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3)


ВР — відношення ризиків; ДІ — довірчий інтервал; ЗВ — загальна виживаність; ЗЧВ — загальна частота відповіді; н. д. — не досягнуто; ПВ — повна відповідь; ПВн — повна відповідь з неповним відновленням параметрів крові; ПЗ — прогресування захворювання; ЧВn — часткова нодулярна відповідь; ЧВ — часткова відповідь.
*За оцінкою НЕК.
На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.
aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах.



Рис. 1. Крива Каплана — Мейєра для ВБП у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) за оцінкою НЕК (у дослідженні ELEVATE-TN).
О — обінутузумаб, ХЛ — хлорамбуцил

Результати ВБП для схем лікування, що включають Калквенс з обінутузумабом або без нього, були аналогічними у всіх підгрупах, у тому числі в підгрупах з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ з високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП для схем лікування, що включали Калквенс з обінутузумабом або без нього, становило 0,08 (95% ДІ 0,04–0,15) порівняно з 0,13 (95% ДІ 0,08–0,21) для схеми обінутузумаб + хлорамбуцил.
Таблиця 3. Аналіз ВБП у підгрупах (у дослідженні ELEVATE-TN)

ПоказникКалквенс, монотерапіяКалквенс + обінутузумаб
NВР95% ДІNВР95% ДІ
Усі пацієнти1790,20(0,13–0,30)1790,10(0,06–0,17)
Делеція 17р
Так190,20(0,06–0,64)210,13(0,04–0,46)
Ні1600,20(0,12–0,31)1580,09(0,05–0,17)
Мутація гена ТР53
Так190,15(0,05–0,46)210,04(0,01–0,22)
Ні1600,20(0,12–0,32)1580,11(0,06–0,20)
Делеція 17р та/або мутація ТР53
Так230,10(0,03–0,34)25(0,03–0,34)(0,09–0,48)
Ні1560,10(0,05–0,18)154(0,05–0,18)(0,21–0,61)
Мутація гена варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну
З мутацією 580,69(0,31–1,56)740,15(0,04–0,52)
Без мутації1190,11(0,07–0,19)1030,08(0,04–0,16)
Делеція 11q
Так310,07(0,02–0,22)310,09(0,03–0,26)
Ні1480,26(0,16–0,41)1480,10(0,05–0,20)
Складний каріотип
Так310,10(0,03–0,33)290,09(0,03–0,29)
Ні1170,27(0,16–0,46)1260,11(0,05–0,21)



Пацієнти з ХЛЛ, які отримали принаймні один курс терапії. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс для лікування пацієнтів з рецидивним або рефрактерним ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні ІІІ фази (ASCEND) за участю 310 пацієнтів, які отримали принаймні один курс терапії, що не включав інгібітори BCL-2 або інгібітори рецепторів В-клітин. Учасникам застосовували лікарські засоби за такими схемами лікування: Калквенс як монотерапія або іделалісиб + ритуксимаб чи бендамустин + ритуксимаб на вибір дослідника. Пацієнтам не дозволялося приймати антитромботичні лікарські засоби. З дослідження було виключено осіб, які потребували отримання антикоагулянтної терапії із застосуванням варфарину або аналогічних антагоністів вітаміну К.
Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 та вони отримували:
– Калквенс у дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або
– на вибір дослідника:
· іделалісиб у дозі 150 мг двічі на добу у комбінації з ритуксимабом у дозі 375 мг/м2 в/в у 1-й день першого циклу, потім у дозі 500 мг/м2 в/в кожні 2 тиж до отримання 4 доз, а потім кожні 4 тиж до отримання 3 доз, що загалом відповідає 8 інфузіям;
· бендамустин у дозі 70 мг/м2 (у 1-й та 2-й дні кожного 28-денного циклу) у комбінації з ритуксимабом (375 мг/м2/ 500 мг/м2) у 1-й день кожного 28-денного циклу протягом до 6 циклів.
Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та кількістю отриманих курсів терапії (1–3 проти ≥4). Після підтвердження прогресування захворювання 35 пацієнтів, які були рандомізовані на вибір дослідника для отримання комбінації іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб, перейшли на Калквенс як монотерапію. У табл. 4 наведено демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.
Таблиця 4
Характеристики пацієнтів із ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

Характеристика Калквенс монотерапія
N=155
Іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб на вибір дослідника
N=155
Медіана віку в роках (діапазон) 68 (32–89) 67 (34–90)
Чоловіки,% 69,7 64,5
Представники європеоїдної раси,% 93,5 91,0
Функціональний статус за шкалою ECOG,%
0 37,4 35,5
1 50,3 51,0
2 12,3 13,5
Медіана часу з моменту встановлення діагнозу (міс) 85,3 79,0
Генералізована лімфаденопатія з вузлами ≥5 см,% 49,0 48,4
Медіана кількості отриманих курсів терапії ХЛЛ (діапазон) 1 (1–8) 2 (1–10)
Кількість отриманих курсів терапії ХЛЛ, %
1 52,9 43,2
2 25,8 29,7
3 11,0 15,5
≥ 4 10,3 11,6
Цитогенетичний профіль/хромосомна аномалія, досліджена методом флуоресцентної гібридизації in situ, %
Делеція ділянки 17p хромосоми 18,1 13,5
Делеція ділянки 11q хромосоми 25,2 28,4
Мутація гена TP53 25,2 21,9
Немутований ген варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну 76,1 80,6
Складний каріотип (≥3 аномалій) 32,3 29,7
Стадія ХЛЛ за Rai, %
0 1,3 2,6
I 25,2 20,6
II 31,6 34,8
III 13,5 11,6
IV 28,4 29,7


Первинною кінцевою точкою була ВБП за оцінкою НЕК відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL), проведеного у 2008 р., із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 16,1 міс ВБП показала статистично значуще зниження ризику смерті або прогресування захворювання на 69% у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Результати оцінки ефективності наведено в табл. 5. Криві Каплана — Мейєра для ВБП наведено на рис. 2
Таблиця 5
Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК (у дослідженні ASCEND)

Показник Калквенс, монотерапія,
N=155
Іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб на вибір дослідника,
N=155
ВБП*
Кількість подій (%) 27 (17,4) 68 (43,9)
ПЗ, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1)
Летальні наслідки (%) 8 (5,2) 9 (5,8)
Медіана (95% ДІ), міс н. д. 16,5 (14,0–17,1)
ВР (95% ДІ)0,31 (0,20, 0,49)
P-значення<0,0001
Розрахунок за 15 міс,% (95% ДІ) 82,6 (75,0, 88,1) 54,9 (45,4–63,5)
ЗВa
Летальні наслідки (%) 15 (9,7) 18 (11,6)
ВР (95% ДІ) 0,84 (0,42, 1,66)
Найкраща ЗЧВ* (ПВ + ПВн + ЧВм + ЧВ)**
ЗЧВ, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5)
(95% ДІ) (74,4, 86,6) (68,1, 81,6)
P-значення 0,2248
ПВ, n (%) 0 2 (1,3)
ЧВn, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2)
ТВ
Медіана (95% ДІ), місн.д. 13,6 (11,9–н.д.)


ТВ — тривалість відповіді.
*За оцінкою НЕК.
aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило <0,6089.
**ПВн та ЧВn становлять 0.
На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

На основі довгострокових даних медіана подальшого спостереження становила 22,1 міс у групі пацієнтів, які отримували Калквенс, і 21,9 міс у групі, що отримувала іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб. Медіани ВБП не було досягнуто у групі пацієнтів, які отримували Калквенс, і становила 16,8 міс у групі пацієнтів, які отримували іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб. ВР для оціненої дослідником ВБП у групі пацієнтів, які отримували Калквенс, становило 0,27 (95% ДІ 0,18–0,40] порівняно з групою, у якій застосовували іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб, що на 73% знижує ризик смерті або прогресування захворювання у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Результати виконаної дослідником оцінки ефективності наведено в табл. 6.
Таблиця 6
Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою дослідника, виконаною під час довготривалого подальшого спостереження (у дослідженні ASCEND)

ПоказникКалквенс, монотерапія,
N=155
Іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб на вибір дослідника,
N=155
ВБП*
Кількість подій (%)35 (22,6)90 (58,1)
ПЗ, n (%)23 (14,8)79 (51)
Летальні наслідки (%)12 (7,7)11 (7,1)
Медіана (95% ДІ), місн. д.16,8 (14,1–22,4)
ВР (95% ДІ)0,27 (0,18–0,40)
Розрахунок за 21 міс, % (95% ДІ) 79,1 (71,5–84,8) 45,3 (36,9–53,4)
ЗВa
Летальні наслідки (%) 21 (13,5) 26 (16,8)
ВР (95% ДІ) 0,78 (0,44–1,40)
Найкраща ЗЧВ* (ПВ + ПВн + ЧВn + ЧВ)**
ЗЧВ, n (%) 124 (80) 130 (83,9)
(95% ДІ) (73, 85,5) (77,3–88,8)
P-значення 0,3516
ПВ, n (%) 5 (3,2) 6 (3,9)
ЧВn, n (%) 114 (73,5) 122 (78,7)
ТВ
Медіана (95% ДІ), міс Н. д. 18 (11,9–19,8)


*За оцінкою дослідника.
aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило <0,4094.
**ПВн та ЧВn становлять 2 та 5 відповідно.
На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.


Рис. 2. Крива Каплана — Мейєра для ВБП у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) за оцінкою НЕК (у дослідженні ASCEND)

Результати ВБП для лікарського засобу Калквенс були аналогічними у всіх підгрупах, у тому числі в підгрупах з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП становило 0,25 (95% ДІ 0,16–0,38).
Таблиця 7
Аналіз ВБП у підгрупах (у дослідженні ASCEND)

ПоказникКалквенс як монотерапія
NВР95% ДІ
Усі пацієнти 155 0,27 (0,18–0,40)
Делеція 17p
Так 28 0,18 (0,07–0,43)
Ні 127 0,30 (0,19–0,47)
Мутація гена TP53
Так 39 0,17 (0,08–0,37)
Ні 113 0,33 (0,21–0,52)
Делеція 17p або мутація TP53
Так 45 0,16 (0,08–0,34)
Ні 108 0,34 (0,22–0,55)
Мутація гена варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну
З мутацією 33 0,30 (0,12–0,76)
Без мутації 118 0,28 (0,18–0,43)
Делеція 11q
Так 39 0,35 (0,16–0,75)
Ні 116 0,26 (0,16–0,41)
Складний каріотип
Так 50 0,28 (0,15–0,53)
Ні 97 0,25 (0,15–0,44)


Пацієнти дитячого віку . Європейське агентство з лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування лікарського засобу Калквенс в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з ХЛЛ (див. ЗАСТОСУВАННЯ для отримання інформації щодо застосування у дітей).
Фармакокінетику акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862 було вивчено в дослідженнях за участю здорових осіб та пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. Для акалабрутинібу характерна дозозалежність, при чому фармакокінетичні показники як для акалабрутинібу, так і для ACP-5862 є майже лінійними в діапазоні доз 75 –250 мг. За даними популяційного фармакокінетичного моделювання, фармакокінетика акалабрутинібу та АСР-5862 є подібною у пацієнтів з різними B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. У пацієнтів з В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями (у тому числі у осіб з ХЛЛ) середнє геометричне AUC при досягненні рівноважного стану в розрахунку за добу (AUC24h) для акалабрутинібу та АСР-5862 становило 1679 нг·год/мл і 438 нг/мл, а Cmax акалабрутинібу в плазмі крові — 4166 нг·год/мл і 446 нг/мл відповідно при прийомі препарату в рекомендованих дозах 100 мг двічі на добу.
Абсорбція. Час досягнення Cmax акалабрутинібу та АСР-5862 в плазмі крові становив 0,5–1,5 год і 1 год відповідно. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Калквенс становила 25%.
Вплив вживання їжі на акалабрутиніб. У здорових осіб прийом одноразової дози 75 мг акалабрутинібу з їжею з високим вмістом жирів та калорій (приблизно 918 ккал, 59 г вуглеводів, 59 г жирів та 39 г білків) не впливав на середнє значення AUC у порівнянні з прийомом препарату натще. При цьому Сmax знизилася на 69%, а час досягнення Cmax збільшився на 1–2 год.
Розподіл. Оборотне зв’язування з білками плазми людини становило 97,5% для акалабрутинібу та 98,6% для АСР-5862. Середнє співвідношення концентрацій у крові та плазмі крові in vitro становило 0,8 для акалабрутинібу та 0,7 для АСР-5862. Середній об’єм розподілу акалабрутинібу в рівноважному стані становив приблизно 34 л.
Біотрансформація/метаболізм. In vitro акалабрутиніб переважно метаболізується за участю ферментів CYP 3A та меншою мірою — шляхом кон’югації з глутатіоном і гідролізу амідів. АСР-5862 є основним метаболітом у плазмі крові, який в подальшому метаболізується переважно за рахунок CYP 3A-опосередкованого окиснення і середнє геометричне експозиції (AUC) якого приблизно в 2–3 рази більше, ніж акалабрутинібу. АСР-5862 приблизно на 50% менш ефективно пригнічує ТКБ, ніж акалабрутиніб.
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб не інгібує CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях. Його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малоймовірним.
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що ACP-5862 не інгібує CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4/5, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях. Його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малоймовірним.
Взаємодія з транспортними білками. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб і ACP-5862 є субстратами P-gp і BCRP. Однак малоймовірно, що супутнє застосування з інгібіторами BCRP призведе до клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами. Супутнє застосування з інгібітором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампіцину, одноразова доза) призводило до підвищення Cmax і AUC акалабрутинібу в 1,2 і 1,4 раза (N=24, здорові добровольці) відповідно, що не є клінічно значущим.
Акалабрутиніб і ACP-5862 не інгібують P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2-K у клінічно значущих концентраціях. У клінічно значущих концентраціях акалабрутиніб може інгібувати BCRP у кишечнику, тоді як ACP-5862 може інгібувати MATE1 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Акалабрутиніб не інгібує MATE1, а ACP-5862 не інгібує BCRP у клінічно значущих концентраціях.
Виведення. Після одноразового перорального застосування акалабрутинібу в дозі 100 мг його Т½ становив 1–2 год. Т½ активного метаболіту ACP-5862 становив приблизно 7 год.
Середній уявний пероральний кліренс (CL/F) у пацієнтів із B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями становив 134 л/год і 22 л/год для акалабрутинібу та АСР-5862 відповідно.
Після одноразового застосування у здорових добровольців 100 мг акалабрутинібу, міченого радіоактивним ізотопом 14С, 84% прийнятої дози виводилося з калом, 12% — з сечею; менше 2% — у незміненому вигляді.
Особливі категорії пацієнтів. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік (від 18 років), стать, раса (європеоїдна, негроїдна) і маса тіла пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862.
Пацієнти дитячого віку. Фармакокінетичні дослідження лікарського засобу Калквенс за участю пацієнтів віком до 18 років не проводилися.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Акалабрутиніб виводиться із сечею в мінімальному об’ємі. Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися.
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо фармакокінетики між 408 пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) 60–89 мл/хв/1,73 м2), 109 особами з помірною нирковою недостатністю (рШКФ 30–59 мл/хв/1,73 м2) та 192 пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ більше або дорівнює 90 мл/хв/1,73 м2). Фармакокінетика акалабрутинібу не вивчалася у осіб з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <29 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів з нирковою недостатністю, які потребували проведення діалізу. У клінічні дослідження не включали осіб з рівнем креатиніну, у 2,5 раза вищим за встановлену верхню межу норми (ВМН) (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнти з печінковою недостатністю. Акалабрутиніб метаболізується в печінці. У спеціальних дослідженнях фармакокінетики акалабрутинібу у пацієнтів з легкою (n=6, клас А за класифікацією Чайлда — П’ю), помірною (n=6, клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) та тяжкою (n=8, клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю було відзначено збільшення AUC відповідно у 1,9; 1,5 і 5,3 раза порівняно з особами з нормальною функцією печінки (n=6). Проте не було виявлено значущих змін з точки зору виведення препарату у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, тому її вплив, ймовірно, був недооцінений у цьому дослідженні. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не було виявлено клінічно значущих відмінностей між пацієнтами з легкою (n=79) або помірною печінковою недостатністю (n=6) (з концентрацією білірубіну, в 1,5–3 рази вищою за ВМН за будь-якої активності AсАT та особами з нормальною функцією печінки (n=613) (з концентрацією загального білірубіну та активністю AсАT в межах ВМН) (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Показання Калквенс

Калквенс показаний як монотерапія або в комбінації з обінутузумабом для лікування дорослих пацієнтів з раніше не лікованим ХЛЛ.
Калквенс показаний як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із ХЛЛ, які отримали принаймні один курс терапії.

Застосування Калквенс

цей лікарський засіб повинен призначати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Застосовувати лише під наглядом лікаря.
Дози . Рекомендована доза становить 100 мг акалабрутинібу двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг). Див. інформацію про дозування в інструкції для медичного застосування обінутузумабу.
Інтервал між дозами має становити приблизно 12 год.
Терапію лікарським засобом Калквенс необхідно продовжувати до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту.
Корекція дози
Побічні реакції. Рекомендації з корекції дози лікарського засобу Калквенс при побічних реакціях 3-го ступеня тяжкості та вище наведено в табл. 8.
Таблиця 8
Рекомендації з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій*

Побічна реакція Кількість випадків виникнення побічної реакції Корекція дози (початкова доза — 100 мг приблизно кожні 12 год)
Тромбоцитопенія 3-го ступеня тяжкості з кровотечею. Тромбоцитопенія 4-го ступеня тяжкості або нейтропенія 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 днів .
Негематологічна токсичність 3-го ступеня тяжкості та вище
Вперше або вдруге Тимчасово припиніть терапію лікарським засобом Калквенс.
Після зниження токсичного ефекту до 1-го ступеня тяжкості або вихідного рівня терапію лікарським засобом Калквенс можна продовжити в дозі 100 мг кожні 12 год
ВтретєТимчасово припиніть терапію лікарським засобом Калквенс.
Після зниження токсичного ефекту до 1-го ступеня тяжкості або вихідного рівня терапію лікарським засобом Калквенс можна продовжити зі зниженням дози до 100 мг один раз на добу
ВчетвертеПовністю припиніть терапію лікарським засобом Калквенс


*Класифікація побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Взаємодії. Рекомендації щодо застосування лікарського засобу Калквенс з інгібіторами або індукторами CYP 3A або лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку, наведено в табл. 9 (див. також ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Таблиця 9
Застосування з інгібіторами або індукторами CYP 3A та лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку

Супутній лікарський засібРекомендації щодо застосування лікарського засобу Калквенс
Інгібітори CYP 3A Сильний інгібітор CYP 3A Уникайте супутнього застосування.
Тимчасово припиніть терапію препаратом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування таких лікарських засобів (наприклад протиінфекційних, впродовж не більше 7 днів)
Помірний інгібітор CYP 3AКорекція дози не потрібна. Контролюйте стан пацієнтів з метою виявлення побічних реакцій у разі прийому помірних інгібіторів CYP 3A
Слабкий інгібітор CYP 3AКорекція дози не потрібна
Індуктори CYP 3AСильний індуктор CYP 3AУникайте супутнього застосування
Лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового сокуІнгібітори протонної помпиУникайте супутнього застосування
Антагоністи Н2-гістамінових рецепторівПриймайте Калквенс за 2 год до або через 10 год після застосування антагоніста Н2-гістамінових рецепторів
Антацидні лікарські засобиІнтервал між прийомом цих лікарських засобів має становити не менше 2 год


Пропуск прийому дози лікарського засобу. Якщо пацієнт пропустив прийом препарату Калквенс і з моменту планового прийому минуло більш ніж 3 год, наступну дозу лікарського засобу слід прийняти в наступний звичайний запланований час. Не слід приймати додаткову дозу лікарського засобу для компенсації пропущеної.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку (≥65 років) не потрібна корекція дози (див. Фармакокінетика).
Пацієнти з нирковою недостатністю. Спеціальні дослідження застосування лікарського засобу в пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. У клінічних дослідженнях лікарського засобу Калквенс брали участь пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатністю. Пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв) не потрібна корекція дози. Необхідно підтримувати належну гідратацію і періодично контролювати рівень креатиніну в плазмі крові. Калквенс слід призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну <30 мл/хв), тільки якщо потенційна користь є більшою за ризик. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження з метою виявлення ознак токсичності. Відсутні дані стосовно осіб з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебували на діалізі (див. Фармакокінетика).
Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за класифікацією Чайлда — П’ю або при концентрації загального білірубіну в 1,5–3 рази вищій за ВМН, за будь-якої активності AсАT не потрібна корекція дози. Проте пацієнти з помірною печінковою недостатністю потребують ретельного спостереження з метою виявлення ознак токсичності. Не рекомендується застосовувати Калквенс у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю або при концентрації загального білірубіну втричі виій за ВМН, за будь-якої активності AсАT) (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з серцевими захворюваннями тяжкого ступеня. У клінічні дослідження лікарського засобу Калквенс не включали пацієнтів із серцевими захворюваннями тяжкого ступеня.
Спосіб застосування. Калквенс призначений для перорального застосування. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою, приблизно в один і той самий час доби і незалежно від прийому їжі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Капсули не слід розжовувати, розчиняти у рідині або розкривати, оскільки це може вплинути на абсорбцію лікарського засобу.
Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс у дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Протипоказання

підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ.

Побічна дія

лікарський засіб знаходиться під додатковим моніторингом. Це дасть змогу швидко отримувати нову інформацію щодо безпеки. Спеціалістів у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Резюме профілю безпеки. Найбільш частими (≥20%) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомлялося у 1040 пацієнтів, які отримували Калквенс як монотерапію, були інфекція (66,7%), головний біль (37,8%), діарея (36,7%), утворення гематом (34,1%), м’язово-скелетний біль (33,1%), нудота (21,7%), втомлюваність (21,3%), кашель (21%) і висип (20,3%). Найбільш частими (≥5%) побічними реакціями 3-го ступеня тяжкості та вище були інфекція (17,6%), лейкопенія (14,3%), нейтропенія (14,2%) та анемія (7,8%).
Найбільш частими (≥20%) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомлялося у 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії, були інфекція (74%), м’язово-скелетний біль (44,8%), діарея (43,9%), головний біль (43%), лейкопенія (31,8%), нейтропенія (31,8%), кашель (30,5%), втомлюваність (30,5%), артралгія (26,9%), нудота (26,9%), запаморочення (23,8%) і запор (20,2%). Найбільш частими (≥5%) побічними реакціями 3-го ступеня тяжкості та вище були лейкопенія (30%), нейтропенія (30%), інфекція (21,5%), тромбоцитопенія (9%) та анемія (5,8%).
Зведена таблиця побічних реакцій. Нижче наведено перелік побічних реакцій, про які повідомлялося у ході клінічних досліджень, проведених за участю пацієнтів, які отримували Калквенс для лікування гемобластозів. Середня тривалість лікування лікарським засобом Калквенс у наборі об’єднаних даних становила 26,2 міс.
Побічні реакції наведено за класами систем органів з використанням термінів Медичного словника з питань регуляторної діяльності (MedDRA). У межах кожного класу систем органів побічні реакції зазначено в порядку зниження частоти. Категорії частоти побічних реакцій представлено таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних). У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності.
Таблиця 10
Побічні реакції* у пацієнтів з гемобластозами, які отримували монотерапію акалабрутинібом (n=1040)

Клас органів та систем за MedDRA Термін за MedDRA Загальна частота виникнення побічних реакцій
(усіх ступенів за CTCAE)
Частота виникнення побічних реакцій 3-го ступеня тяжкості та вище за CTCAE
Інфекційні та паразитарні захворюванняІнфекція верхніх дихальних шляхів Дуже часто (22%) 0,8%
Синусит Дуже часто (10,7%) 0,3%
Пневмонія Часто (8,7%) 5,1%
Інфекція сечовивідних шляхів Часто (8,5%) 1,5%
Назофарингіт Часто (7,4%) 0%
Бронхіт Часто (7,6%) 0,3%
Герпесвірусні інфекції Часто (5,9%) 0,7%
Аспергільоз Нечасто (0,5%) 0,4%
Реактивація гепатиту В Нечасто (0,1%) 0,1%
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення Друге первинне злоякісне новоутворення Дуже часто (12,2%)
4,1%
Немеланомний рак шкіриЧасто (6,6%)
0,5%
Друге первинне злоякісне новоутворення (крім немеланомного раку шкіри)Часто (6,5%)3,8%
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія Дуже часто (15,7%) 14,2%
Анемія Дуже часто (13,8%) 7,8%
Тромбоцитопенія Часто (8,9%) 4,8%
Лімфоцитоз Нечасто (0,3%) 0,2%
З боку обміну речовин та харчування Синдром лізису пухлини± Нечасто (0,5%) 0,4%
З боку нервової системи Головний біль Дуже часто (37,8%) 1,1%
Запаморочення Дуже часто (13,4%) 0,2%
Розлади серцевої діяльності Фібриляція/мерехтіння передсердь Часто (4,4%) 1,3%
З боку судинної системиУтворення синцівДуже часто (34,1%)
0%
Забої Дуже часто (21,7%) 0%
ПетехіїДуже часто (10,7%)0%
Екхімози Часто (6,3%) 0%
Кровотеча/гематома Дуже часто (12,6%) 1,8%
Шлунково-кишкова кровотеча Часто (2,3%)0,6%
Внутрішньочерепний крововиливЧасто (1%)0,5%
Носова кровотечаЧасто (7%)0,3%
З боку ШКТДіарея Дуже часто (36,7%) 2,6%
Нудота Дуже часто (21,7%) 1,2%
Запор Дуже часто (14,5%) 0,1%
Блювання Дуже часто (13,3%) 0,9%
Біль у животі Дуже часто (12,5%) 1%
З боку шкіри та підшкірної клітковини Висип Дуже часто (20,3%) 0,6%
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини М’язово-скелетний біль Дуже часто (33,1%) 1,5%
Артралгія Дуже часто (19,1%) 0,7%
Загальні розлади та реакції в місці введення Втомлюваність Дуже часто (21,3%) 1,7%
Астенія Часто (5,3%) 0,8%
Відхилення від норми (виявлені за результатами аналізів) Зниження рівня гемоглобіну§ Дуже часто (42,6%) 10,1%
Зменшення абсолютної кількості нейтрофілів§ Дуже часто (41,8%) 20,7%
Зменшення кількості тромбоцитів§ Дуже часто (31,1%) 6,9%


*За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).
Включає багато термінів, що позначають побічні реакції на лікарські засоби.
±У групі акалабрутинібу в дослідженні ASCEND було зареєстровано один випадок розвитку синдрому лізису пухлини, зумовленого прийомом лікарського засобу.
§Представляє частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.
Представлені як ступені відхилення від норми згідно з CTCAE.
Таблиця 11
Побічні реакції* у пацієнтів з гемобластозами, які отримували комбіновану терапію акалабрутинібом (n=223)

Клас органів та систем за MedDRA Термін за MedDRA Загальна частота виникнення побічних реакцій
(усіх ступенів за CTCAE)
Частота виникнення побічних реакцій 3-го ступеня тяжкості та вище за CTCAE
Інфекційні та паразитарні захворюванняІнфекція верхніх дихальних шляхів Дуже часто (31,4%) 1,8%
Синусит Дуже часто (15,2%) 0,4%
Назофарингіт Дуже часто (13,5%) 0,4%
Інфекція сечовивідних
шляхів
Дуже часто (13%) 0,9%
Пневмонія Дуже часто (10,8%) 5,4%
Бронхіт Часто (9,9%) 0%
Герпесвірусні інфекціїЧасто (6,7%) 1,3%
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) Нечасто (0,4%) 0,4%
Реактивація гепатиту В Нечасто (0,9%) 0,1%
Аспергільоз Дуже рідко (<0%) 0%
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення Друге первинне злоякісне новоутворення Дуже часто (13%)
4,0%
Немеланомний рак шкіриЧасто (7,6%)
0,4%
Друге первинне злоякісне новоутворення (крім немеланомного раку шкіри)Часто (6,3%)3,6%
З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія Дуже часто (31,8%) 30%
Тромбоцитопенія Дуже часто (13,9%) 9%
Анемія Дуже часто (11,7%) 5,8%
Лімфоцитоз Нечасто (0,4%) 0,4%
З боку обміну речовин та харчування Синдром лізису пухлини± Нечасто (1,8%) 1,3%
З боку нервової системи Головний біль Дуже часто (43%) 0,9%
Запаморочення Дуже часто (23,8%) 0%
Розлади серцевої діяльності Фібриляція/мерехтіння передсердь Часто (3,1%) 0,9%
З боку судинної системиУтворення синцівДуже часто (38,6%)
0%
Забої Дуже часто (27,4%) 0%
ПетехіїДуже часто (11,2%)0%
Екхімози Часто (3,1%) 0%
Кровотеча/гематома Дуже часто (17,5%) 1,3%
Шлунково-кишкова кровотеча Часто (3,6%)0,9%
Внутрішньочерепний крововиливНечасто (0,9%)0%
Носова кровотечаЧасто (8,5%)0%
З боку ШКТДіарея Дуже часто (43,9%) 4,5%
Нудота Дуже часто (26,9%) 0%
Запор Дуже часто (20,2%) 0%
Блювання Дуже часто (19,3%) 0,9%
Біль у животі Дуже часто (14,8%) 1,3%
З боку шкіри та підшкірної клітковини Висип Дуже часто (30,9%) 1,8%
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини М’язово-скелетний біль Дуже часто (44,8%) 2,2%
Артралгія Дуже часто (26,9%) 1,3%
Загальні розлади та реакції в місці введення Втомлюваність Дуже часто (30,5%) 1,8%
Астенія Часто (7,6%) 0,4%
Відхилення від норми (виявлені за результатами аналізів) Зниження абсолютної кількості нейтрофілів§ Дуже часто (57,4%) 35%
Зменшення кількості тромбоцитів§ Дуже часто (46,2%) 10,8%
Зниження рівня гемоглобіну§ Дуже часто (43,9%) 9%


*За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних явищ Національного інституту раку США (NCI CTCAE).
Включає багато термінів, що позначають побічні реакції на лікарські засоби.
±У групі акалабрутинібу в дослідженні ASCEND було зареєстровано один випадок розвитку синдрому лізису пухлини, зумовленого прийомом лікарського засобу.
§Представляє частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.
Представлені як ступені відхилення від норми згідно з CTCAE.
Опис деяких побічних реакцій
Зниження дози або припинення терапії внаслідок розвитку побічних реакцій . Із 1040 пацієнтів, які отримували Калквенс як монотерапію, 9,3% припинили лікування внаслідок розвитку побічних реакцій. Основні побічні реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 4,2% пацієнтів потребували зниження дози препарату у зв’язку з розвитком побічних реакцій. Основні побічні реакції включали реактивацію вірусу гепатиту В, сепсис та діарею.
Із 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії, 10,8% припинили лікування внаслідок розвитку побічних реакцій. Основні побічні реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 6,7% пацієнтів потребували зниження дози препарату у зв’язку з розвитком побічних реакцій. Основні побічні реакції включали нейтропенію, діарею та блювання.
Пацієнти літнього віку. Із 1040 учасників клінічних досліджень застосування лікарського засобу Калквенс як монотерапії 41% становили пацієнти віком >65 років та <75 років, а 22% – віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком понад 65 років та молодшими хворими виявлено не було.
Із 223 учасників клінічних досліджень застосування лікарського засобу Калквенс у комбінації з обінутузумабом 47% становили пацієнти віком >65 років та <75 років, а 26% — віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між особами віком ≥65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.
Повідомлення про побічні реакції .Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.

Особливості застосування

кровотечі. У пацієнтів з гемобластозами, які отримували Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися масивні кровотечі, у тому числі кровотечі з ураженням ЦНС і ШКТ, деякі з летальним наслідком. Ці кровотечі спостерігалися як у пацієнтів з тромбоцитопенією, так і без неї. Загалом кровотечі, включаючи утворення синців і петехії, були менш тяжкими (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Механізм розвитку кровотеч до кінця не вивчений.
У пацієнтів, які приймають антитромботичні лікарські засоби, може бути підвищений ризик розвитку кровотеч. У разі необхідності одночасного застосування акалабрутинібу та антитромботичних препаратів це слід робити з обережністю, а пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Варфарин або інші антагоністи вітаміну К не слід приймати одночасно з лікарським засобом Калквенс.
Слід враховувати користь та ризики тимчасового припинення прийому лікарського засобу Калквенс на період щонайменше 3 днів до та після хірургічного втручання.
Інфекції. У пацієнтів з гемобластозами, які отримували Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися інфекції (бактеріальні, вірусні або грибкові) тяжкого ступеня, у тому числі з летальним наслідком. Ці інфекції переважно виникали за відсутності нейтропенії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, при цьому нейтропенічна інфекція спостерігалася у 1,9% пацієнтів. Відмічали випадки інфекцій, спричинених реактивацією вірусу гепатиту В, оперізувального герпесу, аспергільозом, а також випадки прогресуючої ПМЛ (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Реактивація вірусів. У пацієнтів, які отримували Калквенс, спостерігалися випадки реактивації вірусу гепатиту B. До початку застосування лікарського засобу Калквенс необхідно встановити статус вірусу гепатиту B. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В перед початком лікування слід проконсультуватися з гепатологами. Стан таких осіб слід контролювати і лікувати згідно з місцевими медичними стандартами для профілактики реактивації вірусу гепатиту В.
У пацієнтів, які отримували Калквенс на тлі попередньої або супутньої імуносупресивної терапії, спостерігалися випадки ПМЛ, деякі з летальним наслідком. Лікарям слід враховувати ризик розвитку ПМЛ при диференціальній діагностиці пацієнтів з новими неврологічними, когнітивними або поведінковими ознаками чи симптомами або на тлі їх погіршення. У разі підозри на розвиток ПМЛ слід провести відповідні діагностичні обстеження і призупинити терапію лікарським засобом Калквенс доти, доки наявність ПМЛ не буде виключена. За наявності будь-яких сумнівів слід розглянути можливість направлення до невролога і проведення відповідних діагностичних обстежень на ПМЛ, включаючи магнітно-резонансну томографію, бажано з контрастуванням, аналіз СМР на ДНК JC-вірусу (поліомавірус) і повторні неврологічні обстеження.
Для пацієнтів з підвищеним відносно норми ризиком виникнення опортуністичних інфекцій слід розглянути можливість проведення профілактичних заходів. Стан пацієнтів слід контролювати щодо появи ознак і симптомів інфекції та проводити необхідну терапію відповідно до прийнятої практики.
Цитопенія. У пацієнтів з гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися випадки цитопенії 3-го або 4-го ступеня тяжкості, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію, зумовлені лікуванням. Необхідно проводити розгорнуті аналізи крові відповідно до медичних показань (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Другі первинні злоякісні новоутворення. У пацієнтів з гемобластозами, які отримували Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися другі первинні злоякісні новоутворення, включаючи шкірні та не пов’язані зі шкірою. Часто відмічали випадки розвитку раку шкіри. Слід спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення появи симптомів розвитку раку шкіри. Необхідно рекомендувати пацієнтам уникати тривалого перебування на сонці (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Фібриляція передсердь. У пацієнтів з гемобластозами, які отримували Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалася фібриляція/мерехтіння передсердь. Стан пацієнтів слід контролювати з метою виявлення появи симптомів фібриляції/мерехтіння передсердь (наприклад пальпітація, запаморочення, непритомність, біль у грудній клітці, задишка) і проводити електрокардіографію відповідно до медичних показань (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів, у яких на тлі терапії лікарським засобом Калквенс розвивається фібриляція передсердь, слід провести ретельну оцінку ризику виникнення тромбоемболічної хвороби. Для осіб з високим ризиком розвитку тромбоемболічної хвороби слід розглянути проведення ретельно контрольованої терапії антикоагулянтами і альтернативні лікарському засобу Калквенс варіанти терапії.
Інші лікарські засоби. Супутнє застосування сильних або помірних інгібіторів CYP 3A з лікарським засобом Калквенс призводить до збільшення експозиції акалабрутинібу в плазмі крові та, відповідно, підвищує ризик токсичності. І, навпаки, супутнє застосування індукторів CYP 3A призводить до зменшення експозиції лікарського засобу Калквенс в плазмі крові, тому існує ризик недостатньої ефективності лікування. Слід уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP 3A. Потрібно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування таких інгібіторів (наприклад протиінфекційних препаратів впродовж не більше 7 днів). За станом пацієнтів, які приймають помірний інгібітор CYP 3A, слід уважно спостерігати з метою виявлення ознак токсичності (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Слід уникати супутнього застосування із сильними індукторами CYP 3A4 через ризик недостатньої ефективності лікування.
Калквенс містить натрій
В 1 дозі цього лікарського засобу міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто його можна вважати таким, що не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Застосування у жінок репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності під час терапії лікарським засобом Калквенс.
Застосування у період вагітності. Дані щодо застосування акалабрутинібу у вагітних відсутні або обмежені. Результати досліджень на тваринах свідчать про те, що експозиція акалабрутинібу під час вагітності може становити небезпеку для плода. У щурів спостерігалася дистоція (важкі або тривалі пологи), а введення вагітним кролям призводило до сповільнення росту плода.
Калквенс не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме акалабрутинібом.
Застосування у період годування груддю. Невідомо, чи потрапляє акалабрутиніб у грудне молоко людини. Дані щодо впливу акалабрутинібу на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, або на вироблення грудного молока відсутні. Акалабрутиніб та його активний метаболіт були виявлені у грудному молоці щурів. Не можна виключити ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Жінкам рекомендується уникати годування груддю на період прийому лікарського засобу Калквенс і протягом 2 днів після отримання останньої дози.
Вплив на репродуктивну функцію. Дані щодо впливу лікарського засобу Калквенс на репродуктивну функцію людини відсутні. Результати доклінічного дослідження акалабрутинібу на самцях і самицях щурів не показали негативного впливу на їх репродуктивну функцію.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Калквенс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак під час терапії акалабрутинібом можуть виникати стомлюваність та запаморочення, і за наявності цих симптомів пацієнти повинні бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Акалабрутиніб і його активний метаболіт переважно метаболізуються ферментом 3A4 цитохрому P450 (CYP 3A4), і обидві речовини є субстратами P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації акалабрутинібу в плазмі крові
Інгібітори CYP 3A/P-gp. Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним інгібітором CYP 3A/P-gp (200 мг ітраконазолу один раз на добу протягом 5 днів) у здорових добровольців (n=17) призводило до підвищення Cmax акалабрутинібу в 3,9 раза, а AUC — в 5 разів.
Слід уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP 3A/P-gp. Потрібно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування сильних інгібіторів CYP 3A/P-gp (наприклад кетоконазолу, коніваптану, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, ритонавіру, телапревіру, позаконазолу, вориконазолу) (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування лікарського засобу з помірними інгібіторами CYP 3A (400 мг флуконазолу як одноразова доза або 200 мг ізавуконазолу в режимі повторюваного дозування протягом 5 діб) у здорових добровольців збільшувало Cmax і AUC акалабрутинібу від 1,4 до 2 разів, тоді як Cmax і AUC його активного метаболіту ACP-5862 зменшилися від 0,65 раза до 0,88 раза порівняно з тим, коли акалабрутиніб застосовувався окремо. У разі застосування комбінації з помірними інгібіторами CYP 3A корекція дози не потрібна, проте слід контролювати стан пацієнтів з метою виявлення побічних реакцій (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації акалабрутинібу в плазмі крові
Індуктори CYP 3A. Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним індуктором CYP 3A (600 мг рифампіцину один раз на добу протягом 9 днів) у здорових добровольців (n=24) призводило до зниження Cmax акалабрутинібу на 68%, а AUC — на 77%.
Слід уникати супутнього застосування із сильними індукторами CYP 3A (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном). Слід уникати супутнього застосування звіробою, оскільки він може непередбачувано знизити концентрацію акалабрутинібу в плазмі крові.
Лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового соку. Розчинність акалабрутинібу зменшується з підвищенням pH. Супутнє застосування акалабрутинібу з антацидом (1 г кальцію карбонату) у здорових добровольців призводило до зменшення AUC акалабрутинібу на 53%. Супутнє застосування з інгібітором протонної помпи (40 мг омепразолу протягом 5 днів) зменшує AUC акалабрутинібу на 43%.
У разі необхідності застосування лікарського засобу, що знижує кислотність шлункового соку, слід розглянути можливість призначення антацидного лікарського засобу (наприклад карбонату кальцію) або антагоніста Н2-рецепторів (наприклад ранітидину або фамотидину). При супутньому застосуванні з антацидними лікарськими засобами інтервал між прийомами лікарських засобів має становити не менше 2 год (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Калквенс слід приймати за 2 год до або через 10 год після застосування антагоністів Н2-рецепторів.
Роздільне застосування інгібіторів протонної помпи та лікарського засобу Калквенс може не усунути взаємодії між ними через тривалу дію інгібіторів протонної помпи, і тому слід уникати їх супутнього застосування (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Діючі речовини, концентрація яких в плазмі крові може змінюватися у зв’язку із застосуванням лікарського засобу Калквенс
Субстрати CYP 3A. На підставі даних досліджень in vitro не можна виключити, що акалабрутиніб інгібує CYP 3A4 у кишечнику і може збільшувати експозицію субстратів CYP 3A4, чутливих до метаболізму CYP 3A, в кишечнику. Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні акалабрутинібу з пероральними субстратами CYP 3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад з циклоспорином, ерготаміном, пімозидом).
Вплив акалабрутинібу на субстрати CYP 1A2
Дослідження in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб індукує CYP 1A2. Супутнє застосування акалабрутинібу із субстратами CYP 1A2 (наприклад теофіліном, кофеїном) може знизити їх експозицію.
Вплив акалабрутинібу та його активного метаболіту ACP-5862 на систему транспорту лікарського засобу
При супутньому застосуванні субстратів BCRP (наприклад метотрексату) акалабрутиніб може підвищувати їх експозицію через пригнічення цього білка в кишечнику (див. Фармакокінетика). Щоб звести до мінімуму можливість взаємодії у ШКТ, пероральні субстрати BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як метотрексат, слід приймати принаймні за 6 год до або після прийому акалабрутинібу.
АСР-5862 може підвищувати експозицію субстратів білка екструзії лікарських засобів та токсинів 1 (МАТЕ1) (наприклад метформіну) при їх супутньому застосуванні у зв’язку з пригніченням МАТЕ1 (див. Фармакокінетика). У разі супутнього прийому лікарських засобів з MATE1-залежним розподілом (наприклад метформін) необхідне ретельне спостереження за станом пацієнта щодо виявлення змін переносимості внаслідок підвищення експозиції супутнього лікарського засобу на тлі прийому препарату Калквенс.

Передозування

симптоми і специфічне лікування при передозуванні акалабрутинібу не визначені. У разі передозування пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення можливих ознак або симптомів побічних реакцій і у разі потреби отримувати симптоматичне лікування.

Умови зберігання

при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.