0
UA | RU

Депакін Хроно® 300 мг (Depakine Chrono 300 mg)

Склад і форма випуску

1 таблетка містить вальпроату натрію 199,8 мг, вальпроєвої кислоти 87,0 мг (що еквівалентно вальпроату натрію 300 мг);
допоміжні речовини: гіпромелоза 4000 (3000 мПа.с), етилцелюлоза 20 мПа.с, кремнію діоксид колоїдний водний, сахарин натрію;
оболонка: гіпромелоза (6 мПа.с), поліетиленгліколь 6000, тальк, титану діоксид (Е171), поліакрилатна дисперсія або сухий екстракт..
№ UA/10298/01/01 від 02.07.2021 до 02.07.2026
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. У фармакологічних дослідженнях на тваринах вальпроат інгібував різні експериментально індуковані судоми (генералізовані і фокальні). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії. Вальпроат, найімовірніше, діє шляхом посилення ГАМК-ергічної активності, інгібуючи або стримуючи розповсюдження електричного розряду.

У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулювальна дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані потрібно враховувати під час оцінки вірусного навантаження у разі застосування вальпроату натрію у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Фармакокінетика. Всмоктування. Біодоступність вальпроату в плазмі крові після його перорального прийому становить близько 100%.

Препарат Депакін Хроно 300 мг наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти. Препарат Депакін Хроно 300 мг негайно всмоктується у ШКТ. Його абсорбція є постійною і тривалою. Тому немає піків концентрацій препарату в плазмі крові, а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.

Розподіл. Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що зазнає швидкого обміну. Вальпроєва кислота переважно зв’язується з альбуміном плазми крові. Зв’язування з білками є дозозалежним і насичуваним. При загальних рівнях препарату в плазмі крові 40−100 мг/л, як правило, 6−15% вальпроєвої кислоти є незв’язаними.

Рівень вальпроєвої кислоти в СМР наближений до концентрації незв’язаної речовини в плазмі крові (близько 10%).

Вальпроєва кислота піддається діалізу, проте гемодіалізована фракція є дуже обмеженою (що становить приблизно 10%) внаслідок зв’язування діючої речовини з альбуміном.

Вальпроєва кислота проникає крізь плацентарний бар’єр (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми) як у тварин, так і в людей:

– У тварин вальпроат проникає через плацентарний бар’єр приблизно в такій же кількості, як і у людей.

– У кількох публікаціях було оцінено концентрацію вальпроату в пуповині новонароджених під час пологів у людей. Концентрація вальпроату в сироватці пуповини, що відповідає концентрації у плода, була схожою або незначно вищою за концентрацію в організмі матері.

При застосуванні препарату Депакін Хроно 300 мг жінками, які годують грудьми, вальпроєва кислота екскретується в грудне молоко (1−10% від загальної концентрації в сироватці крові).

Необхідно приблизно 3−4 дні, а у деяких випадках більше, щоб досягти рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові при ініціюванні тривалого лікування препаратом Депакін Хроно 300 мг.

Ефективним терапевтичним діапазоном рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові, як правило, вважається рівень 40−100 мг/л (278−694 мкмоль/л). У разі утримання загального рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові понад 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необхідне зниження добової дози.

Метаболізм. Метаболізм препарату Депакін Хроно 300 мг переважно відбувається в печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450.

Виведення. Протягом тривалого лікування середній Т½ вальпроєвої кислоти з плазми крові у дорослих становить 10,6 год (але може коливатися від 5 до 20 год), що є основою для схеми дозування 2 рази на добу. У доношених немовлят Т½ становить 20−30 год. Однак він швидко наближається до значень, характерних для дорослих, у міру того, як немовля дорослішає. Вальпроєва кислота виводиться переважно нирками. Невелика фракція залишається незміненою, але більша частина виявляється в сечі у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У пацієнтів з нирковою недостатністю рівень зв’язування з альбуміном знижений. У зв’язку із цим слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові і відповідним чином знижувати дозу.

У пацієнтів літнього віку були виявлені зміни фармакокінетичних параметрів, але вони були незначущими. Таким чином, для підбору дози вирішальною є клінічна відповідь хворого (контроль нападів).

Дані доклінічних досліджень. У дослідженнях на тваринах відмічалася тератогенна дія препарату у мишей, щурів та кролів.

Мутагенність. Результати генотоксичних досліджень індукції генних мутацій і хромосомних аберацій не вказували на наявність генотоксичних ефектів вальпроату in vitro (в тесті Еймса), в клітинах лімфоми мишей L5178Y у локусі тимідинкінази (аналіз лімфоми мишей), а також не виявили індукування активності щодо відновлення ДНК в первинній культурі гепатоцитів щурів. In vivo після перорального прийому вальпроат не індукував хромосомних аберацій у кістковому мозку щурів або домінантних летальних ефектів у мишей.

Однак у публікаціях повідомлялося про зростання кількості випадків пошкодження ДНК та хромосом (розриви ниток ДНК, хромосомні чи мікроядерні аберації) у гризунів після інтраперитонеального впливу вальпроату. Проте значущість цих результатів, отриманих після інтраперитонеального введення, невідома.

Статистично значне збільшення частоти сестринського хроматидного обміну (СХО) спостерігалося у пацієнтів, які приймали вальпроат, порівняно зі здоровими особами, які вальпроат не застосовували. Проте, можливо, на ці дані вплинули певні фактори. Два опублікованих дослідження частоти СХО у пацієнтів з епілепсією, яких лікували вальпроатом, порівняно з хворими, які не отримували лікування, продемонстрували суперечливі результати. Біологічна значущість підвищення частоти СХО невідома.

Канцерогенність. Проводилися дворічні дослідження канцерогенності на мишах і щурах, які отримували пероральні дози вальпроату приблизно 80 і 160 мг/кг/добу (що є максимальними допустимими дозами для цих видів, але нижчими за максимальну рекомендовану дозу для людей на основі площі поверхні тіла). У самців щурів відмічали підшкірні саркоми, а у самців мишей — гепатоцелюлярні карциноми та бронхіолярно-альвеолярні аденоми з незначно більшою частотою, ніж контрольні показники в паралельному дослідженні, проте порівнянні з історичними контрольними показниками. Таким чином, вальпроат натрію не вважається канцерогенним.

Репродуктивна токсичність

Ембріофетальний і постнатальний розвиток. Тератогенні (вади багатьох систем органів) та ембріотоксичні ефекти було продемонстровано на мишах, щурах, кроликах і мавпах.

У публікаціях повідомлялося про відхилення поведінки в першому поколінні мишей і щурів після впливу in utero клінічно значущих доз/кількості вальпроату. У мишей також спостерігалися зміни поведінки в другому та третьому поколіннях, хоча в третьому поколінні вони були менш вираженими, після гострого впливу in utero в першому поколінні. Значущість цих результатів для людей невідома.

Фертильність. У ході досліджень хронічної токсичності при застосуванні препарату у високих дозах у щурів та собак було виявлено атрофію яєчок і зниження сперматогенезу. Однак при цьому дослідження фертильності не виявили несприятливого впливу препарату у щурів.

Показання Депакін Хроно 300 мг

основним показанням до застосування препарату Депакін Хроно 300 мг, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.

Також препарат Депакін Хроно 300 мг як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами є ефективним при наступних захворюваннях:

– вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса — Гасто;

– парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);

– епілепсія із вторинною генералізацією;

– змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, за наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію. Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.

Застосування Депакін Хроно 300 мг

діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії або біполярних розладів. Лікування вальпроатом слід призначати дітям жіночої статі й жінкам репродуктивного віку тільки в тому разі, якщо інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми). У такому разі вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. В окремих випадках, коли вальпроат є єдиним варіантом лікування під час вагітності в жінок з епілепсією, його призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові. Добову дозу лікарської форми з непролонгованим вивільненням потрібно розділяти принаймні на два прийоми (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Естрогенвмісні препарати. Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та потенційного зниження ефективності вальпроату.

Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Епілепсія. Звичайна доза. Добову дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта. Однак слід мати на увазі, що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широкий. Оптимальну дозу визначають відповідно до отриманої клінічної відповіді. У разі незадовільного контролю судом або підозри на можливість розвитку побічних реакцій може бути потрібне, окрім клінічного спостереження, визначення концентрацій лікарського засобу в плазмі крові.

Як монотерапія першої лінії. Завдяки лікарській формі Хроно (пролонгована дія) добову дозу препарату можна застосовувати за один прийом. В ідеалі препарат слід приймати на початку прийому їжі. Найчастіше слід застосовувати такі добові дози:

– 25 мг/кг для дітей;

– 20–25 мг/кг для підлітків;

– 20 мг/кг для дорослих;

– 15–20 мг/кг для осіб літнього віку.

Якщо можливо, терапію препаратом Депакін Хроно 300 мг слід розпочинати поступово. Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищувати з інтервалом 2–3 дні, досягаючи рекомендованої добової дози приблизно через тиждень. Після досягнення необхідної дози лікарського засобу, який застосовують як монотерапію, наприклад 15 мг/кг/добу для осіб літнього віку, 20 мг/кг/добу для дорослих або підлітків, 25 мг/кг/добу для дітей, може бути необхідним спостереження протягом певного періоду часу. Якщо клінічна ефективність на цьому етапі є задовільною, слід і надалі дотримуватися цієї дози.

У рідкісних випадках, особливо при монотерапії, буває необхідним застосування добових доз, вищих за 25 мг/кг, для осіб літнього віку, 30 мг/кг для дорослих або підлітків чи 35 мг/кг для дітей.

Якщо ці дози все ще не дають змоги досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози. Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділяти її на 3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічне спостереження і контроль показників біохімічного аналізу крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Застосування препарату Депакін Хроно 300 мг у комбінації з іншими протиепілептичними засобами. Розпочинати застосування вальпроату натрію слід таким самим чином, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза зазвичай ідентична дозі, рекомендованій для монотерапії. Однак у деяких випадках ця доза може бути підвищена на 5–10 мг/кг.

Також слід враховувати вплив препарату Депакін Хроно 300 мг на інші протиепілептичні засоби (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Заміна іншого протиепілептичного засобу на препарат Депакін Хроно 300 мг. Якщо планується поступово і повністю замінити попередній лікарський засіб на препарат Депакін Хроно 300 мг, то його слід застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, одразу слід знизити, після чого поступово знижувати їх дозу до повної відміни. Відміна має тривати 2–8 тиж.

Епізоди манії у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якомога швидше підвищувати, доки не буде досягнуто мінімальної терапевтичної дози, яка дає змогу досягти бажаного клінічного ефекту.

Як правило, бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату в плазмі крові від 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендована підтримувальна доза при лікуванні біполярного розладу становить 1000–2000 мг/добу. Рідко доза може бути підвищена до максимального рівня — 3000 мг/добу. Слід коригувати дозу відповідно до індивідуальної клінічної відповіді.

Діти та підлітки: ефективність і безпека препарату Депакін Хроно 300 мг для лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, не досліджувалися.

Профілактика рецидивів епізодів манії, якими супроводжуються біполярні розлади. Доза для профілактики рецидивів відповідає найнижчій ефективній дозі, яка дає змогу належним чином контролювати симптоми гострої манії у даного пацієнта. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.

Спеціальні інструкції щодо дозування. Таблетки Депакін Хроно 300 мг слід приймати, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою.

Через процес подовженого вивільнення препарату та типу допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується в ШКТ — вона виводиться в процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.

Діти. Інформацію щодо лікування епілепсії у дітей див. ПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ЗАСТОСУВАННЯ.

У пацієнтів віком до 18 років оцінка ефективності та безпеки препарату Депакін Хроно 300 мг для лікування маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами, не проводилася.

Протипоказання

лікування епілепсії

Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Протипоказаний жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Лікування та профілактика біполярних розладів

Протипоказаний вагітним (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Протипоказаний жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинений лікарськими засобами.

Печінкова порфірія.

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера, дітям віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Недостатність ферментів циклу сечовини (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Побічна дія

побічні ефекти класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (≥1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

Вроджені, родинні та генетичні розлади: вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: часто — анемія, тромбоцитопенія (повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися у систематичному порядку і не мали жодних клінічних наслідків; у пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією просте зниження дози лікарського засобу, якщо можливо, з урахуванням рівня тромбоцитів і контролю захворювання, зазвичай призводить до усунення тромбоцитопенії); нечасто — панцитопенія, лейкопенія; рідко — аплазія кісткового мозку, еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, макроцитоз.

У публікаціях повідомлялося про розлад коагуляції, що відповідає хворобі Віллебранда I типу. Перед початком лікування рекомендовано провести гематологічні тести (повний підрахунок клітин крові з тромбоцитами, часом кровотечі та коагуляційними тестами з аналізом фактора VIII), а також перед хірургічним втручанням або у разі гематоми чи спонтанної кровотечі.

Результати досліджень: рідко — зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого відношення) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми). На тлі застосування препарату Депакін Хроно 300 мг кількість тромбоцитів може зменшуватися на 10 000–30 000/мм3. У більшості випадків таке зменшення є дозозалежним і транзиторним. У зв’язку із цим рекомендується визначати кількість тромбоцитів до початку лікування та через 3 і 6 міс після початку терапії, а також перед хірургічним втручанням, особливо якщо доза перевищує 30 мг/кг/добу. Рідко — дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

Розлади з боку нервової системи: дуже часто — тремор; часто — екстрапірамідні розлади (іноді необоротні), ступор, сонливість, судоми, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочення (у разі в/в ін’єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін’єкції і, як правило, спонтанно минає ще через кілька хвилин); нечасто — кома, енцефалопатія, летаргія, оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія, посилення судом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); рідко — оборотна деменція з атрофією головного мозку, когнітивні розлади. Повідомлялося про декілька випадків гіперактивності та дратівливості на початку лікування, переважно у дітей. Дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку неврологічних ефектів, таких як сплутаність свідомості (що, як правило, легко зникають), у пацієнтів, у яких вальпроат натрію застосовували в комбінації з іншими протиепілептичними засобами, переважно фенобарбіталом, без поступового включення препарату в схему терапії.

На тлі застосування вальпроату спостерігалися випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми/енцефалопатії. Вони були або ізольованими, або супроводжувалися рецидивом судом, з приводу яких проводилося лікування, і регресували після відміни препарату або зниження його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого підвищення дози вальпроату натрію.

Розлади з боку органа зору: частота невідома — диплопія.

Розлади з боку органа слуху та вушного каналу: часто — глухота (іноді необоротна); частота невідома — тинітус.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — плевральний випіт.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто — нудота; часто — блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастральній ділянці, діарея, які зазвичай минають через кілька днів без необхідності відміняти препарат (частоту розвитку цих розладів можна суттєво зменшити шляхом дуже поступового початку застосування препарату Депакін Хроно 300 мг (у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою) та застосування препарату на початку прийому їжі. Таким пацієнтам показане симптоматичне лікування); нечасто — панкреатит, іноді з летальним наслідком, що вимагає негайної відміни препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Рекомендується своєчасне проведення медичної оцінки (вимірювання рівня ферментів підшлункової залози, інші відповідні огляди) усіх пацієнтів, які застосовують вальпроат натрію/вальпроєву кислоту, за наявності у них гострого болю в животі.

Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту: часто — нетримання сечі; нечасто — ниркова недостатність; рідко — енурез, тубулоінтерстиційний нефрит, синдром Фанконі, але патофізіологічний механізм до цього часу не з’ясований.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа; нечасто — ангіоневротичний набряк, висипання; рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутливості до препарату. Порушення росту волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору, аномальний ріст волосся).

Ендокринні розлади: нечасто — синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або підвищення рівнів андрогенних гормонів); рідко — гіпотиреоз (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Метаболічні та аліментарні розлади: часто — збільшення маси тіла (у 5–10% пацієнтів), зокрема у підлітків і молодих жінок (оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати); часто — гіпонатріємія; рідко — гіперамоніємія* (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), ожиріння.

*Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки. За відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи): рідко — мієлодиспластичний синдром.

Розлади з боку судин: часто — кровотеча (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); нечасто — васкуліт.

Загальні розлади: нечасто — нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія.

Гепатобіліарні розлади: часто — ураження печінки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; рідко — вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухливості сперматозоїдів) (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми), полікістозні яєчники.

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток: нечасто — зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів, які отримували тривале лікування вальпроатом (механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений); рідко — системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Розлади з боку психіки: часто — сплутаність свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*; рідко — анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

*Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Особливості застосування

програма запобігання вагітності

Через високий тератогенний потенціал вальпроату у дітей, які зазнали впливу препарату внутрішньоутробно (in utero), відмічають високий ризик вроджених вад розвитку та неврологічних порушень (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Препарат Депакін Хроно 300 мг протипоказано використовувати в таких випадках:

лікування епілепсії:

  • Депакін Хроно 300 мг протипоказаний вагітним, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми);
  • Депакін Хроно 300 мг протипоказаний жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Лікування та профілактика біполярних розладів:

  • Депакін Хроно 300 мг протипоказаний вагітним (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми);
  • Депакін Хроно 300 мг протипоказаний жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Умови Програми запобігання вагітності

Лікар, який призначає препарат, має:

  • у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для їх мінімізації;
  • оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
  • впевнитися, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
  • впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності — упродовж лікування;
  • порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити її здатність дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена в підрозділі Контрацепція цього застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
  • впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду терапії фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
  • впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
  • впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
  • видати Інформаційний буклет для пацієнта;
  • впевнитися, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані з використанням вальпроату (Форму щорічного інформування про ризики).

Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику під час вагітності.

Провізор має впевнитися, що:

  • при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і вона розуміє наведену в ній інформацію;
  • пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у разі запланованої або підозрюваної вагітності.

Діти жіночої статі

  • Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.
  • Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, у тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час внутрішньоутробного розвитку (in utero).
  • У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та всі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити всіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.

Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування препаратом.

Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції.

Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним. Під час вибору методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати всі рекомендації з ефективної контрацепції.

Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Лікар має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися в тому, що пацієнтка розуміє наведену в ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).

Планування вагітності. Щодо застосування при епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст з досвідом ведення пацієнтів з епілепсією повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів терапії. Необхідно вжити всіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Щодо застосування при біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, досвідченим у лікуванні біполярного розладу, а терапію вальпроатом припинити і в разі необхідності замінити альтернативним лікуванням, з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєвої кислоти) або без, перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.

Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з тератології для проведення оцінки та консультації щодо лікування препаратом під час вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосування вальпроату у жінок репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані всім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.

Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і жінкою, яка планує вагітність або є вагітною.

Тяжке ураження печінки. Умови виникнення. Відзначено випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і поступово знижується з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 міс лікування, зазвичай протягом 2–12 тиж, та найчастіше — при комплексній протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище Умови виникнення):

– неспецифічні симптоми, які з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю в животі;

– у пацієнтів з епілепсією — рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.

Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт — дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою у разі появи таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, у тому числі провести клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід проводити до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 міс лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, зокрема рівні протромбіну. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом Депакін Хроно 300 мг. Як застережний захід при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях. Слід повторно виконати лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.

Вроджені вади розвитку й порушення розвитку нервової системи у дітей, які зазнали впливу препарату Депакін Хроно 300 мг (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Дані клінічних досліджень показують, що застосування вальпроату призводить до високого ризику появи вроджених вад розвитку (частота 10,73% у дітей, які зазнавали впливу вальпроату внутрішньоутробно (in utero)).

Крім того, у дітей, які зазнавали впливу вальпроату внутрішньоутробно (in utero), відмічають високий ризик порушень розвитку нервової системи (з частотою до 30–40%).

Пацієнти із системним червоним вовчаком. Хоча відомо, що вальпроат натрію зумовлює імунологічні розлади лише у виняткових випадках, у пацієнтів із системним червоним вовчаком перед початком терапії препаратом слід зважити співвідношення користь/ризик.

Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Цей ризик особливо високий у дітей раннього віку і знижується зі збільшенням віку пацієнта. Пацієнти з тяжкою епілепсією, неврологічними порушеннями або ті, хто отримує політерапію протиепілептичними препаратами, можуть знаходитися в групі ризику. Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків значно зростає.

У разі виникнення гострого болю в животі необхідне оперативне медичне обстеження. У разі розвитку панкреатиту слід скасувати прийом вальпроату.

Діти. Дітям віком до 3 років препарат Депакін Хроно 300 мг слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту. Як застережний захід необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування всіх пацієнтів через ризик розвитку гепатотоксичності.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати підвищені концентрації циркулюючої вальпроєвої кислоти в крові та відповідно знижувати дозу.

Аналіз крові. Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі й коагулограма) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Недостатність ферментів циклу сечовини. У разі підозри на дефіцит ферменту циклу сечовини слід провести метаболічні дослідження до початку лікування через ризик розвитку гіперамонемії при прийомі вальпроату (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

На початку лікування слід поінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла, і для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Дефіцит карнітин-пальмітоїлтрансферази ІІ типу. Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі препарату Депакін Хроно 300 мг.

Естрогенвмісні препарати. Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та потенційного зниження ефективності вальпроату.

Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або настрою) на початку або у разі припинення прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.

У зв’язку із цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою.

Вплив довгострокового лікування на метаболізм кісткової тканини. Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Карбапенеми. Супутнє застосування препарату Депакін Хроно 300 мг і карбапенемів не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями в гені POLG (наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, у тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (зокрема епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.

Цей лікарський засіб містить 47 мг натрію у кожній таблетці. Це необхідно брати до уваги пацієнтам, що дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування грудьми. Вальпроат протипоказаний для лікування біполярного розладу під час вагітності.

Вальпроат протипоказаний для терапії епілепсії під час вагітності, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування, а пацієнтку було повністю поінформовано про пов’язані з ним ризики.

Вальпроат протипоказаний для застосування у дітей жіночої статі та жінок репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Тератогенність та вплив на розвиток. Ризик впливу, пов’язаного з вальпроатом, під час вагітності. Вальпроат продемонстрував здатність проникати через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людини (див. Фармакокінетика).

Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія вальпроатом та іншими протиепілептичними засобами часто пов’язані з відхиленнями від нормальної вагітності. Доступні дані показують, що протиепілептична політерапія, включно з вальпроатом, може бути пов’язана з вищим ризиком розвитку вроджених вад, аніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвитку. Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, відмічали вроджені вади розвитку (95% довірчий інтервал 8,16–13,29). Такий ризик розвитку найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3%), лицевий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Вплив вальпроату in utero може також призвести до порушення або втрати слуху через вади вуха та/або носа (побічний ефект) та/або пряму токсичність щодо функції слуху. Описують як однобічну, так і двобічну глухоту чи втрату слуху. Результати відомі не для всіх випадків. Коли результати було повідомлено, більшість випадків не були виявлені. Рекомендовано контролювати ознаки та симптоми ототоксичності.

Порушення розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу Депакіну Хроно 300 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ). Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик таких ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30–40% випадків відзначались затримки їхнього розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навички (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавалися впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать про те, що у дітей, які в період внутрішньоутробного розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать про те, що у дітей, які у період внутрішньоутробного розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Доступні дані з другого дослідження на основі Данського національного рецептурного реєстру показують, що у дітей, які піддавалися впливу вальпроату внутрішньоутробно, відмічають підвищений ризик (приблизно в півтора рази) розвитку симптомів синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю порівняно з популяцією, яка не отримувала лікування в дослідженні.

Естрогенвмісні препарати. Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів. Проте естрогенвмісні препарати, зокрема естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та потенційного зниження ефективності вальпроату.

Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом або настрою) на початку або при припиненні прийому естрогенвмісних препаратів. Рекомендується моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Якщо жінка планує вагітність. При епілепсії, якщо жінка планує завагітніти, спеціалісту з досвідом ведення пацієнта з епілепсією слід провести повторну оцінку ефективності лікування вальпроатом і розглянути альтернативні варіанти терапії. За можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату у жінок, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням ще до припинення застосування методів контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Щодо показання при біполярних розладах, якщо жінка планує завагітніти, слід проконсультуватися зі спеціалістом, який має досвід лікуванні біполярного розладу, а терапію вальпроатом припинити та у разі необхідності замінити альтернативним лікуванням, з використанням лікарських засобів (що не містять вальпроєвої кислоти) або без, перед зачаттям ще до того, як буде припинено контрацепцію.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Вагітні жінки. При лікуванні біполярного розладу протипоказано застосовувати вальпроат під час вагітності. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з тератології для проведення оцінки та консультації щодо лікування препаратом під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Ризик в неонатальний період. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку із цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час ІІІ триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Годування грудьми. Вальпроат натрію екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить 1–10% його рівня в плазмі крові матері. Цей лікарський засіб може мати фармакологічний вплив на немовлят, яких годують грудьми. Рекомендовано припинити годування грудьми.

Фертильність. Надходили повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції у чоловіків (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Через можливі небажані ефекти препарат Депакін Хроно 300 мг може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Також пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

протипоказані комбінації

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і ефективності антиконвульсанта.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби

Вальпроєва кислота інгібує ізоферменти цитохрому Р450 CYP 2C9 і CYP 3A. Тому метаболічні ефекти, яких можна очікувати, можуть бути передбачені з огляду на відповідні дані. Особливо значущими є такі взаємодії:

  • нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти і бензодіазепіни. Депакін Хроно 300 мг може посилювати дію інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти і бензодіазепіни. Тому необхідне клінічне спостереження та, ймовірно, коригування дози препарату.
  • Літій. Депакін Хроно 300 мг не впливає на рівень літію в сироватці крові.
  • Фенобарбітал. Депакін Хроно 300 мг підвищує концентрації фенобарбіталу в плазмі крові (за рахунок інгібування печінкового катаболізму) і може призводити до розвитку седативного ефекту, особливо у дітей. З огляду на це рекомендується клінічний моніторинг протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зниження дози фенобарбіталу в разі розвитку седативного ефекту; за необхідності визначають рівні фенобарбіталу в плазмі крові.
  • Примідон. Депакін Хроно 300 мг підвищує рівні примідону в плазмі крові із загостренням його побічних ефектів (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування. Рекомендується клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованої терапії, з коригуванням дози в разі необхідності.
  • Фенітоїн. На фоні застосування препарату Депакін Хроно 300 мг загальні концентрації фенітоїну в плазмі крові знижуються. Зокрема, це призводить до збільшення вільної фракції фенітоїну з можливими ознаками передозування (вальпроєва кислота зміщує фенітоїн з його сайтів зв’язування з білками плазми крові і уповільнює його печінковий катаболізм). Тому рекомендується клінічний моніторинг. При визначенні рівнів фенітоїну в плазмі крові особливо слід враховувати його незв’язану форму.
  • Карбамазепін. Повідомлялося про прояви клінічної токсичності при застосуванні вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти в комбінації з карбамазепіном, оскільки вальпроат натрію/вальпроєва кислота може посилювати токсичні ефекти карбамазепіну. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.
  • Ламотриджин. Депакін Хроно 300 мг послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній T½ ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій. Повідомлялося про розвиток декількох серйозних шкірних реакцій, які розвивалися протягом перших 6 тиж комбінованої терапії і частково зменшувалися при відміні такої терапії, а іноді — лише після відповідного лікування. Потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта, а також за потреби слід коригувати (знижувати) дозу ламотриджину.
  • Пенеми. Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів, нижчих порога виявлення.
  • Зидовудин. На фоні застосування вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти можуть підвищуватися концентрації зидовудину в плазмі крові, що підвищує ризик токсичної дії зидовудину.
  • Фелбамат. На фоні застосування препарату Депакін Хроно 300 мг середній показник виведення фелбамату може знижуватися майже на 16%.
  • Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну в плазмі крові.
  • Руфінамід. Можливе підвищення концентрацій руфінаміду в плазмі крові, що залежить від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування у дітей, оскільки цей ефект більш виражений у цій популяції пацієнтів.
  • Кветіапін. Може підвищуватися ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.
  • Пропофол. Можливе підвищення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.
  • Німодипін. Супутня терапія німодипіном і вальпроєвою кислотою може підвищити концентрації німодипіну в плазмі крові на 50%.

Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту

  • Протиепілептичні засоби. На фоні застосування протиепілептичних засобів з ефектом індукції ферментів (у тому числі фенітоїну, фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну) концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові знижується. У разі застосування препарату у складі комбінованої терапії дози потрібно скоригувати відповідно до клінічної відповіді і рівнів препарату в крові.

Супутнє застосування фелбамату і вальпроєвої кислоти може спричинити зниження кліренсу вальпроєвої кислоти на 22−50% і таким чином призвести до дозозалежного підвищення концентрацій вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Необхідний моніторинг рівнів препарату в плазмі крові.

При призначенні препарату разом з фенітоїном або фенобарбіталом може підвищуватися концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Через це у пацієнтів, які отримують обидва препарати, необхідно здійснювати ретельний контроль щодо симптомів гіперамоніємії.

  • Мефлохін. На фоні застосування мефлохіну посилюється метаболізм вальпроєвої кислоти, а також відмічається судомоіндукуючий ефект. Таким чином, існує ризик виникнення епілептичних нападів протягом комбінованого застосування препаратів.
  • Препарати з високим ступенем зв’язування з білками. Одночасне застосування препарату Депакін Хроно 300 мг і речовин з високим рівнем зв’язування з білками (наприклад з ацетилсаліциловою кислотою) може призвести до підвищення концентрацій незв’язаної вальпроєвої кислоти в сироватці крові.
  • Циметидин або еритроміцин. При одночасному застосуванні з циметидином або еритроміцином існує ймовірність підвищення рівня вальпроєвої кислоти в сироватці крові (пригнічення печінкового метаболізму).
  • Карбапенеми. Повідомлялося про зниження рівнів вальпроєвої кислоти в крові в разі одночасного застосування з карбапенемами (наприклад з паніпенемом, меропенемом та іміпенемом): рівні вальпроєвої кислоти протягом 2 діб знижуються на 60−100%, що іноді супроводжується судомами. У зв’язку зі швидким розвитком і ступенем зниження рівня концентрацій вальпроєвої кислоти, наслідки можливої взаємодії вальпроєвої кислоти і карбапенемів у пацієнтів, стан яких був стабільним при застосуванні вальпроєвої кислоти, вважаються неконтрольованими. Слід уникати супутнього застосування препарату з карбапенемами у пацієнтам, у яких вдалося досягти стабілізації стану при застосуванні вальпроєвої кислоти (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо неможливо уникнути лікування цими антибіотиками, необхідно посилити моніторинг рівнів вальпроєвої кислоти в плазмі крові.
  • Рифампіцин. На фоні застосування рифампіцину може знижуватися рівень вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до недостатнього терапевтичного ефекту. Тому може бути потрібне коригування дози вальпроату при його одночасному застосуванні з рифампіцином.
  • Інгібітори протеаз. При одночасному застосуванні з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, підвищується концентрація вальпроату в плазмі крові.
  • Колестирамін. Одночасне застосування з колестираміном може призводити до зниження концентрацій вальпроату в плазмі крові.
  • Естрогенвмісні препарати. Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів, оскільки не індукує ферменти. Однак було показано, що естрогени та естрогенвмісні препарати індукують активність ферменту UGT in vitro та in vivo. Ферменти UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7 відповідають за 40% біотрансформації вальпроєвої кислоти.

Фармакокінетичні дослідження, наукові публікації та післяреєстраційні дослідження показали, що естрогенвмісні гормональні контрацептиви здатні підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та потенційного зниження ефективності вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, а також Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Інші види взаємодії

Потенційно гепатотоксичні лікарські засоби і алкоголь можуть підвищувати гепатотоксичність вальпроєвої кислоти (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Оскільки вальпроєва кислота зазвичай не спричиняє індукції ферментів, її застосування не призводить до зниження загальних концентрацій естрогену і прогестагену в плазмі крові у жінок, які використовують засоби гормональної контрацепції.

З тієї ж причини застосування вальпроєвої кислоти також не призводить до зниження загальних рівнів антагоністів вітаміну К в плазмі крові.

Однак на фоні застосування препарату Депакін Хроно 300 мг можливе збільшення вільної фракції варфарину, оскільки варфарин конкурентно витісняється з його сайтів зв’язування з альбуміном. Тому протягом лікування антагоністами вітаміну К слід здійснювати особливо посилений моніторинг рівнів протромбіну.

Супутнє застосування вальпроату і топірамату або ацетазоламіду асоціюється з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Стан пацієнтів, у яких застосовують ці два препарати, необхідно ретельно контролювати щодо наявності симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.

Передозування

клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, що супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, явищами метаболічного ацидозу, міокардіальна депресія, що призводить до гіпотензії, циркуляторного колапсу/шоку.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано кілька випадків передозування з летальним наслідком.

Симптоми можуть варіювати; повідомлялося про початок епілептичних нападів при високих рівнях препарату в плазмі крові. Описано також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язаних з набряком головного мозку.

У разі передозування можлива гіпонатріємія через наявність натрію в складі вальпроату.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати промивання шлунка, яке показане до 10−12 год після прийому препарату, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної систем.

В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. При значному передозуванні виявлялися ефективними гемодіаліз і гемоперфузія.

Умови зберігання

зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці в сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Інструкція МОЗ
Дата додавання: 20.10.2021 р.
© Компендіум 2021

Діагнози, при яких застосовують Депакін Хроно 300 мг

Атаксичний церебральний параліч МКХ G80.4
Атиповий аутизм МКХ F84.1
Біполярний афективний розлад неуточнений МКХ F31.9
Біполярний афективний розлад, поточний епізод гіпоманії МКХ F31.0
Біполярний афективний розлад, поточний епізод змішаного характеру МКХ F31.6
Генералізована ідіопатична епілепсія та епілептичні синдроми МКХ G40.3
Дитяча геміплегія МКХ G80.2
Епілептичний статус petit mal (малих нападів) МКХ G41.1
Згубне вживання алкоголю МКХ F10.1
Інші органічні розлади особистості і поведінки, обумовлені хворобою, травмою та дисфункцією головного мозку МКХ F07.8
Інші розлади психологічного розвитку МКХ F88
Комбінування вокалізму і множинних моторних тиків МКХ F95.2
Локалізована (фокальна) (парціальна) ідіопатична епілепсія з судомними нападами з фокальним початком МКХ G40.0
Локалізована (фокальна) (парціальна) симптоматична епілепсія та епілептичні синдроми з комплексними парціальними судомними нападами МКХ G40.2
Локалізована (фокальна) (парціальна) симптоматична епілепсія та епілептичні синдроми з простими парціальними нападами МКХ G40.1
Манія без психотичних симптомів МКХ F30.1
Напади grand mal (з малими нападами (petit mal) або без них) МКХ G40.6
Синдром Леннокса — Гасто МКХ G40.4
Шизоафективний розлад, депресивний тип МКХ F25.1
Шизотипічні розлади МКХ F21
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko