0
UA | RU

Венкліксто® (Venclyxto)

AbbVie Biopharmaceuticals

Склад і форма випуску

РечовинаКількість
Венетоклакс10 мг
№ UA/16667/01/01 від 26.04.2018 до 26.04.2023
За рецептом
РечовинаКількість
Венетоклакс100 мг
№ UA/16667/01/03 від 26.04.2018 до 26.04.2023
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Склад

діюча речовина: венетоклакс;

1 таблетка містить 10 мг, 50 мг або 100 мг венетоклаксу;

допоміжні речовини: коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (E172), заліза оксид чорний (E172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

круглі двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «10» з іншого боку.

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки бежевого кольору з тисненням «V» з одного боку та «50» з іншого боку.

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «100» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Інші антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X52.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Венетоклакс є сильним селективним інгібітором B-клітинної лімфоми (BCL)-2 — антиапоптозного білка. Було показано, що надлишкова експресія білка BCL-2 спостерігається у лейкемічних клітинах пацієнтів із хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ), де вона виступає посередником у забезпеченні виживання клітин пухлини і пов’язана з резистентністю до хіміотерапії.

Венетоклакс зв’язується безпосередньо з борозенкою зв'язування BH3 білків BCL-2, заміняючи проапоптозні білки (як, наприклад, ВІМ), що містять BH3-мотив, і запускає процес підвищеної проникності зовнішньої мітохондрійної мембрани (MOMP), активацію каспаз та запрограмовану смерть клітин. В ході доклінічних досліджень було встановлено, що венетоклакс діє токсично на клітини пухлини, які підвищують експресію білка BCL-2.

Фармакодинамічні ефекти.

Електрофізіологія серця.

У відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 176 пацієнтів оцінювався вплив різних доз лікарського засобу Венкліксто®, які не перевищували 1200 мг 1 раз на добу, на інтервал QTc. Венкліксто® не впливав на інтервал QTc, і не було ніякого зв’язку між дією венетоклаксу і зміною в інтервалі QTc.

Пацієнти літнього віку.

Серед 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ, які приймали венетоклакс у комбінації з ритуксимабом, 50% були віком від 65 років.

Зі 107 пацієнтів, у яких ефективність оцінювалася в межах дослідження M13–982, 57% були віком від 65 років. Із 64 пацієнтів, у яких оцінювалася ефективність в межах дослідження M14–032, 64% були віком від 65 років.

З 352 пацієнтів, у яких оцінювалася безпека у 3 відкритих дослідженнях монотерапії, 57% були віком від 65 років.

В цілому, ніяких клінічно значущих відмінностей у безпеці або ефективності у пацієнтів старшого і молодшого віку, які приймали венетоклакс у комбінаціях або як монотерапію, не спостерігалося.

Діти.

Немає даних щодо пацієнтів віком до 18 років.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після кількох пероральних прийомів максимальна концентрація венетоклаксу в плазмі крові досягалася через 5–8 годин після прийому лікарського засобу Венкліксто®. Площа під фармакокінетичною кривою (AUC) венетоклаксу в рівноважному стані збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні 150–800 мг. При застосуванні венетоклаксу в дози 400 мг 1 раз на добу разом з вживанням їжі з низьким вмістом жирів середня (± стандартне відхилення) концентрація (Cmax) венетоклаксу в рівноважному стані становила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 — 32,8 ± 16,9 мкг•год/мл.

Вплив їжі.

Прийом разом з їжею з низьким вмістом жирів посилював дію венетоклаксу приблизно у 3,4 раза, а прийом разом з їжею з високим вмістом жирів посилював дію венетоклаксу у 5,1–5,3 раза порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Рекомендується приймати венетоклакс під час їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Венетоклакс має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові людини з незв’язаною фракцією у плазмі < 0,01 в межах діапазону концентрації 1–30 мкм (0,87–26 мкг/мл). Середнє співвідношення концентрації венетоклаксу в крові і плазмі становило 0,57. Популяційний показник уявного об’єму розподілу (Vdss/F) венетоклаксу коливався у пацієнтів у діапазоні 256–321 л.

Біотрансформація.

У дослідженнях in vitro було встановлено, що венетоклакс переважно метаболізується цитохромом P450 CYP3A4. M27 був ідентифікований як основний метаболіт у плазмі крові, який чинить інгібуючу дію на BCL-2, яка принаймні у 58 разів слабша за дію венетоклаксу in vitro.

Дослідження взаємодії in vitro.

Одночасне введення із субстратами CYP і UGT.

Дослідження in vitro показали, що венетоклакс не є інгібітором або індуктором цитохромів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клінічно значущих концентраціях. Венетоклакс є слабким інгібітором CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1 in vitro, але не очікується, що він спричинятиме клінічно значуще інгібування. Венетоклакс не є інгібітором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одночасне застосування із субстратами/інгібіторами транспортерів.

Венетоклакс є субстратом P-глікопротеїну і BCRP (білок стійкості раку молочної залози), а також інгібітором P-глікопротеїну і BCRP і слабким інгібітором OATP1B1 in vitro. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях венетоклакс не пригнічує активність OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Виведення.

Популяційний показник періоду напіввиведення венетоклаксу в кінцевій фазі становив приблизно 26 годин. Венетоклакс демонструє мінімальне накопичення (коефіцієнт накопичення 1,30–1,44). Після одноразового перорального введення 200 мг венетоклаксу, що був мічений радіоактивним ізотопом [14C] здоровим пацієнтам > 99,9% дози було виявлено в калі і < 0,1% дози виводилося з сечею протягом 9 днів. На венетоклакс у незміненому вигляді припадає 20,8% введеної радіоактивної дози, яка виводилася з калом. Фармакокінетика венетоклаксу не змінюється з часом.

Особливі категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 219 пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥60 і <90 мл/хв), 86 пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 і < 60 мл/хв) і 217 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв) показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем ниркової недостатності була аналогічна дії у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Фармакокінетика венетоклаксу не вивчалася у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та у пацієнтів, яким проводиться діаліз.

Печінкова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 74 пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, 7 пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності і 442 пацієнтів з нормальною функцією печінки, показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем печінкової недостатності була аналогічною такій у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Легка печінкова недостатність визначалася як нормальний рівень загального білірубіну і рівень аспартатамінотрансферази (АСТ), що перевищує верхню межу норми (ВМН), або рівень загального білірубіну, що у 1–1,5 раза вище ВМН; помірна печінкова недостатність визначалася як рівень загального білірубіну, що у 1,5–3 рази вище від ВМН, а тяжка печінкова недостатність — як рівень загального білірубіну, що у 3 рази вище ВМН.

Показники Cmax і AUC венетоклаксу у дослідженні у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом — П’ю) або середньою печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом — П’ю) не відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю) середнє значення Cmax венетоклаксу не відрізнялось від такого у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але AUC венетоклаксу була в 2,3 — 2,7 раза вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Вплив віку, статі і маси тіла.

На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу вік, стать і маса тіла не впливають на виведення венетоклаксу.

Канцерогенність/генотоксичність.

Венетоклакс та основний його метаболіт у людини M27 не виявляли канцерогенних властивостей протягом 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних (Tg.rasH2) мишах при пероральних дозах до 400 мг/кг/добу венетоклаксу та рівні разової дози M27 250 мг/кг/добу. Межі експозиції (AUC), що відповідають клінічній AUC при дозі 400 мг/добу, були вищі приблизно в 2 рази для венетоклаксу і в 5,8 раза для M27.

Венетоклакс не був генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність, аналізі хромосомних аберацій in vitro і мікроядерному тесті на мишах in vivo. Метаболіт M27 не виявився генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність і аналізах хромосомних аберацій.

Токсична дія на репродуктивну функцію.

Ніякого впливу на фертильність не спостерігалося у дослідженнях фертильності і раннього ембріонального розвитку у самців і самок мишей. Тестикулярна токсичність (втрата статевих клітин) спостерігалася у дослідженнях загальної токсичності на собаках при введені доз, AUC яких в 0,5–18 разів перевищує AUC дози 400 мг, рекомендованої для людини. Оборотність цього результату продемонстрована не була.

В дослідженнях ембріофетального розвитку на мишах було виявлено зв’язок між прийомом венетоклаксу та підвищеною постімплантаційною загибеллю плода і зниженою масою тіла плода при введені доз, AUC яких в 1,1 раза перевищує AUC дози 400 мг. Основний метаболіт людини M27 асоціювався з постімплантаційною втратою та розсмоктуванням плода при експозиції, яка 9-кратно перевищувала експозицію M27 (AUC) людини при дозі 400 мг венетоклаксу. У кролів венетоклакс спричиняв токсичну дію на материнський організм, але не мав токсичного впливу на плід при введенні доз, AUC яких становила 0,1 від AUC дози 400 мг.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Венкліксто® в комбінації з обінутузумабом показаний для лікування дорослих пацієнтів з попередньо не лікованим хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ).

Лікарський засіб Венкліксто® в комбінації з ритуксимабом показаний для лікування дорослих пацієнтів з ХЛЛ, які попередньо отримали щонайменше одну лінію терапії.

Лікарський засіб Венкліксто® показаний як монотерапія при ХЛЛ:

  • у пацієнтів із делецією 17p хромосоми або мутацією гена TP53, яким не підходить лікування інгібітором В-клітинного рецептора або для яких таке лікування виявилося неефективним;
  • у пацієнтів за відсутності делеції 17p або мутації гена TP53, якщо хіміотерапія та лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилися неефективними.

Протипоказання

Гіперчутливість до будь-якого активного або неактивного компонента препарату.

Одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A на початку лікування і протягом фази титрування дози.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Венетоклакс метаболізується переважно під дією ферменту CYP3A.

Засоби, що можуть підвищувати концентрацію венетоклаксу в плазмі крові.

Інгібітори CYP3A.

Одночасне застосування 11 пацієнтам кетоконазолу (в дозі 400 мг 1 раз на добу), сильного інгібітора CYP3A, P-gp і BCRP, протягом 7 днів призвело до підвищення Cmax венетоклаксу у 2,3 раза, а AUC∞ — у 6,4 раза. При одночасному застосуванні венетоклаксу та інших сильних інгібіторів CYP3A4 прогнозується підвищення AUC венетоклаксу в середньому у 5,8–7,8 раза.

Одночасне застосування венетоклаксу і сильних інгібіторів CYP3A (наприклад, кетоконазолу, ритонавіру, кларитроміцину, ітраконазолу, вориконазолу, позаконазолу) на початку і під час фази титрування дози протипоказано через підвищений ризик виникнення синдрому лізису пухлини.

На початку лікування і під час фази титрування дози слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і помірних інгібіторів CYP3A (наприклад, еритроміцину, ципрофлоксацину, дилтіазему, флуконазолу, верапамілу). Слід розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування. Якщо існує необхідність застосування помірного інгібітора CYP3A, початкову дозу венетоклаксу і дози для фази титрування слід зменшити принаймні на 50%. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи симптомів СЛП.

Для пацієнтів, які завершили фазу титрування дози і приймають стабільну добову дозу венетоклаксу, дозу венетоклаксу потрібно зменшити на 50% при його застосуванні одночасно з помірними інгібіторами CYP3A і на 75% при його застосуванні одночасно з сильними інгібіторами CYP3A. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності, також може виникнути необхідність у подальшій корекції дози. Прийом дози венетоклаксу, яка застосовувалася до початку застосування інгібітора CYP3A, слід відновити через 2–3 дні після припинення застосування інгібітора (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування венетоклаксом слід уникати вживання грейпфрутів і продукції з них, севільських апельсинів і карамболи, оскільки вони можуть містити інгібітори CYP3A.

Інгібітори Р-gp і BCRP.

Венетоклакс є субстратом P-gp і BCRP. У 11 здорових добровольців одночасне введення 600 мг рифампіну, інгібітора Р-gp, призвело до підвищення Cmax венетоклаксу на 106%, а AUC∞ венетоклаксу на 78%. Слід уникати застосування венетоклаксу разом з інгібіторами P-gp і BCRP на початку і під час фази титрування дози. Якщо існує необхідність застосування інгібітора P-gp і BCRP, слід здійснювати ретельний контроль за станом пацієнтів щодо появи у них ознак токсичності.

Індуктори CYP3A.

У 11 здорових добровольців при одночасному введенні 600 мг рифампіну, сильного індуктора CYP3A, один раз на добу протягом 13 днів показник Cmax венетоклаксу знизився на 42%, а AUC∞ венетоклаксу на 71%. Слід уникати одночасного застосування Венкліксто® і сильних індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, рифампіну) або помірних індукторів CYP3A (наприклад, бозентану, ефавіренцу, етравірину, модафіліну, нафциліну). Слід розглянути можливість застосування інших лікарських засобів з меншою індукцією CYP3A. Під час лікування венетоклаксом застосування лікарських засобів, що містять звіробій, протипоказане, оскільки вони можуть знижувати ефективність лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Азитроміцин.

У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами у 12 здорових добровольців, яким разом з венетоклаксом вводили азитроміцину 500 мг в перший день, а потім по 250 мг один раз на добу протягом 4 днів, було виявлено, що одночасне застосування венетоклаксу з азитроміцином знижує Cmax та AUC венетоклаксу на 25% та 35% відповідно. При короткочасному застосуванні азитроміцину при введенні одночасно з венетоклаксом коригування дози не потрібно.

Засоби, що знижують кислотність шлунку.

За результатами фармакокінетичного аналізу популяції, засоби, що знижують кислотність шлунка (інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів H2, антациди), не впливають на біодоступність венетоклаксу.

Секвестранти жовчних кислот.

Одночасне застосування секвестрантів жовчних кислот і венетоклаксу не рекомендується, оскільки це може знизити всмоктування венетоклаксу. Якщо існує необхідність у застосуванні секвестранта жовчних кислот одночасно з венетоклаксом, слід дотримуватися інструкції для медичного застосування секвестранта жовчних кислот, щоб знизити ризик лікарської взаємодії, а венетоклакс слід приймати принаймні через 4–6 годин після введення секвестранта.

Засоби, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися через застосування венетоклаксу.

Варфарин.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю трьох здорових добровольців введення венетоклаксу в одноразовій дозі 400 мг разом з варфарином в дозі 5 мг призводило до підвищення Cmax і AUC∞ R-варфарину і S-варфарину на 18 — 28%. Оскільки доза венетоклаксу не дала змоги досягти рівноважного стану, пацієнтам, які приймають варфарин, рекомендується здійснювати ретельний контроль за рівнем міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Субстрати P-gp, BCRP і OATP1B1.

Венетоклакс є інгібітором P-gp, BCRP і OATP1B1 in vitro. В результаті застосування 100 мг венетоклаксу одноразово з дигоксином підвищується Cmax і AUC∞ дигоксину на 35% і 9% відповідно. Слід уникати одночасного застосування субстратів P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном (дигоксин, дабігатран, еверолімус, сиролімус) разом з лікарським засобом Венкліксто®.

Якщо існує необхідність у застосуванні субстрату P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, його слід застосовувати за 6 годин до прийому венетоклаксу. При пероральному прийомі субстрату P-gp або BCRP, чутливого до інгібування в шлунково-кишковому тракті (наприклад, дабігатрану етексилату), його прийом повинен бути максимально відокремлений від прийому венетоклаксу, щоб мінімізувати потенційну взаємодію.

Якщо одночасно з венетоклаксом застосовується статин (субстрат OATP (транспортний поліпептид органічних аніонів)), рекомендується здійснювати ретельний моніторинг щодо розвитку токсичності, пов’язаної з дією статинів.

Особливості застосування

Синдром лізису пухлини (СЛП).

СЛП, включаючи летальні випадки та ниркову недостатність з необхідністю діалізу, спостерігалися у пацієнтів з ХЛЛ, які приймали венетоклакс. Венкліксто® може спричиняти швидке зменшення пухлини, і, таким чином, може призвести до виникнення СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрування дози. Зміни в рівні електролітів, пов’язані з СЛП, що потребують негайної корекції, можуть виникати вже через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклаксу та при кожному збільшенні дози. Під час постмаркетингового нагляду повідомлялося про виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, після одноразового прийому 20 мг венетоклаксу. Потрібно враховувати інформацію, описану у розділі «Спосіб застосування та дози», включаючи оцінку ризику, профілактичні заходи, графік титрування дози, лабораторний моніторинг та взаємодії лікарських засобів для запобігання та зменшення ризику виникнення СЛП.

Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання (особливо зниження функції нирок), пухлинне навантаження та спленомегалію у пацієнтів з ХЛЛ. Всі пацієнти повинні пройти оцінку ризику розвитку СЛП і отримувати відповідну профілактику СЛП, включаючи гідратацію і застосування гіпоурикемічних засобів. Необхідно проводити моніторинг біохімічного аналізу крові, а відхилення результатів від норми слід невідкладно коригувати. При збільшенні загального ризику слід вживати заходів інтенсивної терапії (внутрішньовенна гідратація, частий моніторинг, госпіталізація). За потреби прийом препарату слід перервати, при відновленні прийому необхідно дотримуватися вказівок щодо модифікації дози. Слід дотримуватися інструкцій з «Профілактики виникнення синдрому лізису пухлини» (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто® і сильних або помірних інгібіторів CYP3A посилює дію венетоклаксу і може підвищити ризик виникнення СЛП на початку і під час фази титрування дози. Також дію венетоклаксу можуть посилювати P-глікопротеїн або білок резистентності раку молочної залози (BCRP).

Нейтропенія та інфекції.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, яким застосовували венетоклакс у складі комбінованої терапії з ритуксимабом або обінутузумабом та як монотерапію, спостерігалися випадки виникнення нейтропенії 3 або 4 ступеня. Протягом всього періоду лікування слід моніторувати показники загального аналізу крові. У разі розвитку тяжкої нейтропенії рекомендується призупинити лікування або зменшити дозу лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Були повідомлення про виникнення тяжких інфекцій, включаючи сепсис із летальним наслідком, у пацієнтів, які приймали венетоклакс. Під час лікування необхідний моніторинг щодо появи ознак та симптомів інфекцій. При підозрі на виникнення інфекції необхідно негайно призначати лікування, включаючи антимікробні препарати; за необхідності дозу венетоклаксу знижують або тимчасово переривають його прийом.

Вакцинація.

Безпека та ефективність вакцинації живими атенуйованими вакцинами під час або після лікування венетоклаксом не вивчалися. Живі вакцини не слід вводити під час і після лікування до моменту відновлення рівню B-клітин.

Індуктори CYP3A.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може призвести до ослаблення дії венетоклаксу, а отже, і до ризику неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і сильних або помірних інгібіторів CYP3A4.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок.

Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності під час лікування препаратом Венкліксто® і протягом щонайменше 30 днів після завершення лікування. Тому жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективні методи контрацепції під час прийому венетоклаксу і протягом 30 днів після припинення лікування. На сьогодні невідомо, чи може венетоклакс знижувати ефективність гормональних контрацептивів, а тому жінки, які приймають гормональні контрацептиви, повинні додатково застосовувати бар’єрний метод контрацепції.

Вагітність.

На основі результатів досліджень ембріофетальної токсичності у тварин було встановлено, що венетоклакс може негативно впливати на плід при застосуванні під час вагітності.

Достатніх і добре контрольованих даних щодо застосування венетоклаксу вагітним жінкам не існує. Під час досліджень токсичності на тваринах було виявлено, що венетоклакс чинить токсичну дію на репродуктивну функцію. Не рекомендується застосовувати венетоклакс вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні методи контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється венетоклакс або його метаболіти у грудне молоко.

Не можна виключати ризику для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.

Під час лікування препаратом Венкліксто® годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Даних щодо впливу венетоклаксу на фертильність людини немає. На основі даних про тестикулярну токсичність у собак після введення клінічно значущих доз, під час лікування препаратом Венкліксто® репродуктивна функція може бути порушена. Перед початком лікування слід розглянути можливість консультування пацієнтів чоловічої статі стосовно збереження сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Венкліксто® не впливає або незначно впливає на здатність концентруватися при керуванні транспортними засобами та при експлуатації машин і механізмів. Повідомлялося про втомлюваність у деяких пацієнтів під час лікування препаратом Венкліксто®, і це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати транспортними засобами.

Спосіб застосування та дози

Лікування венетоклаксом повинен розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримують венетоклакс, може розвинутися синдром лізису пухлини (СЛП). Потрібно враховувати інформацію, описану у цьому розділі, включаючи оцінку ризику, профілактичні заходи, графік титрування дози, лабораторний моніторинг та взаємодії лікарських засобів для запобігання та зменшення ризику виникнення СЛП.

Дозування.

Титрування дози.

Початкова доза венетоклаксу становить 20 мг 1 раз на добу протягом 7 днів. Дозу слід поступово підвищувати до добової дози 400 мг протягом 5 тижнів, як показано у таблиці 1.

Таблиця 1

Тиждень Добова доза лікарського засобу Венкліксто®
1 20 мг
2 50 мг
3 100 мг
4 200 мг
5 400 мг

5-тижнева схема титрування розроблена для поступового зниження пухлинного навантаження (об’єму пухлини) і зниження ризику виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП).

Венетоклакс у поєднанні з обінутузумабом.

Курс лікування венетоклаксом складається з 12 циклів, кожен цикл триває 28 днів: перші 6 циклів венетоклакс приймають в комбінації з обінутузумабом, а потім 6 циклів приймають тільки венетоклакс. Обінутузумаб застосовують за такою схемою: 100 мг в 1-й день 1-го циклу, 900 мг в 1-й або 2-й день 1-го циклу 1; надалі — 1000 мг на 8-й та 15-й день 1-го циклу, а також в 1-й день кожного з наступних 28-денних циклів (всього 6 циклів). Фаза титрування дози венетоклаксу за 5-тижневою схемою (див. табл. 1) починається на 22-й день 1-го циклу та продовжується до 28-го дня 2-го циклу. Після завершення титрування рекомендована доза венетоклаксу становить 400 мг один раз на добу, починаючи з 1-го дня 3-го циклу з обінутузумабом і до останнього дня 12-го циклу.

Доза лікарського засобу Венкліксто® в комбінації з ритуксимабом після фази титрування.

Рекомендована доза венетоклаксу в комбінації з ритуксимабом складає 400 мг 1 раз на добу.

Ритуксимаб призначають після завершення 5-тижневої фази титрування дози Венкліксто® і отримання добової дози венетоклаксу 400 мг протягом 7 днів. Ритуксимаб вводиться внутрішньовенно у першу добу кожного з 6 циклів терапії із розрахунку по 375 мг/м2 поверхні тіла для першого циклу та 500 мг/м2 поверхні тіла для циклів 2–6. Кожний цикл триває 28 діб.

Венетоклакс приймають протягом 24 місяців, починаючи з 1-го дня 1-го циклу лікування ритуксимабом.

Доза лікарського засобу Венкліксто® для монотерапії після фази титрування.

Рекомендована доза венетоклаксу складає 400 мг 1 раз на добу. Лікування продовжують до моменту прогресування захворювання або до настання у пацієнта непереносимості лікування.

Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП).

Застосування лікарського засобу Венкліксто® може призводити до швидкого зменшення пухлини, а тому спричиняє ризик розвитку СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрування у всіх пацієнтів з ХЛЛ, незалежно від рівня пухлинного навантаження чи інших характеристик пацієнта. Зміни рівня електролітів, сумісні з СЛП, що потребують швидкого лікування, можуть виникати вже через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклаксу і при кожному збільшенні дози. Перед прийомом першої дози венетоклаксу, слід оцінити специфічні для кожного пацієнта фактори ризику виникнення СЛП та провести профілактичну гідратацію та гіпоурикемічну терапію з метою зниження ризику виникнення СЛП.

Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання, зокрема ниркову недостатність (кліренс креатиніну <80 мл/хв) та пухлинне навантаження. Спленомегалія може впливати на ризик виникнення СЛП. Ризик може знижуватися у міру зниження пухлинного навантаження в результаті лікування венетоклаксом.

Перед початком лікування венетоклаксом для всіх пацієнтів потрібно провести оцінку пухлинного навантаження, включаючи рентгенологічну оцінку (наприклад, КТ-сканування). Слід виконати біохімічний аналіз крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) і усунути всі відхилення від норми.

У таблиці 2 наведено рекомендовані заходи для профілактики виникнення СЛП та порядок проведення моніторингу стану пацієнтів під час лікування венетоклаксом, які ґрунтуються на результатах визначення пухлинного навантаження в клінічних дослідженнях. Додатково слід враховувати всі супутні захворювання пацієнтів під час проведення профілактики СЛП та моніторингу стану пацієнтів, які отримують амбулаторне або стаціонарне лікування.

Таблиця 2

Рекомендовані заходи для профілактики СЛП на основі визначення пухлинного навантаження у пацієнтів із ХЛЛ

Рівень пухлинного навантаження Профілактика Моніторинг біохімічних показників крові c,d
Гідратаціяа Гіпоурикемічна терапіяb Де і як часто проводити оцінку
Низький Всі ЛВ < 5 см

та

АКЛ < 25 × 109

Перорально

(1,5–2 л)

Алопуринол Амбулаторно Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через 24 години. Наступні підвищення дози: перед прийомом.
Середній Будь-який ЛВ від 5 см до < 10 см або АКЛ ≥ 25 × 109 Перорально

(1,5–2 л), слід розглянути можливість додаткового внутрішньо-венного введення

Алопуринол Амбулаторно Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через 24 години. Якщо КлКр < 80 мл/хв, слід розглянути необхідність госпіталізації (періодичність моніторингу нижче в таблиці). Наступні підвищення дози: перед прийомом.
Високий Будь-який ЛВ ≥ 10 см або АКЛ ≥ 25 × 109

та будь-який ЛВ ≥ 5 см

Перорально

(1,5–2 л) та внутрішньо-венно (150/200 мл/год, якщо переноситься пацієнтом)

Алопуринол, слід розглянути можливість використання расбурикази при підвищеному вихідному рівні сечової кислоти В стаціонарі Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 4, 8, 12 та 24 години. Амбулаторно Наступні підвищення дози: перед прийомом, через 6–8 годин, через 24 години.
АКЛ — абсолютна кількість лімфоцитів; КлКр — кліренс креатиніну; ЛВ — лімфатичний вузол.

а Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність дотримання водного режиму за два дні до початку лікування та протягом всієї фази титрування дози, особливо перед та під час першого прийому дози та перед кожним збільшенням дози. Внутрішньовенна гідратація призначається у разі, коли пацієнт не може вживати необхідну кількість води перорально.

bПрийом алопуринолу або інгібітора ксантиноксидази слід розпочати за 2–3 дні до початку прийому венетоклаксу.

c Моніторинг показників біохімічного аналізу крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій та креатинін) слід проводити у реальному часі.

dЯкщо перед черговим збільшенням дози у пацієнта зберігається підвищений ризик розвитку СЛП, то також необхідний моніторинг через 6–8 годин та 24 години після першого прийому нової дози.

Модифікація дози через синдром лізису пухлини та інші прояви токсичності.

При появі ознак токсичності може з’явитися необхідність у перериванні прийому та/або зменшенні дози. У таблиці 3 та таблиці 4 наведено рекомендації щодо модифікації дози венетоклаксу у разі появи ознак токсичності.

Таблиця 3

Рекомендації щодо модифікації дози венетоклаксу у разі появи ознак токсичності під час лікування ХЛЛ

Явищеа Випадок Заходи
Синдром лізису пухлини
Зміни біохімічного аналізу крові або симптоми, що вказують на СЛП Будь-який Утриматись від прийому дози венетоклаксу наступного дня. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, то прийом препарату можна відновити з тієї ж дози. Якщо для нормалізації змін біохімічного аналізу було потрібно більше 48 годин, то прийом препарату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 4). Якщо розвинувся клінічний СЛПb, то після його зникнення прийом препарату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 4).
Негематологічні прояви токсичності
Явища негематологічної токсичності 3 або 4 ступеня Перший випадок Перервати прийом венетоклаксу. Після зниження токсичності до 1-го ступеня або до початкового рівня терапію венетоклаксом можна відновити з тієї ж дози. Модифікація дози не потрібна.
  Другий та наступні випадки Перервати прийом венетоклаксу. Після зникнення проявів токсичності прийом венетоклаксу слід відновити зі зменшеної дози відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 4. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Гематологічні прояви токсичності
Нейтропенія 3 ступеня з інфекцією або лихоманкою;

гематологічні токсичні розлади 4 ступеня (крім лімфопенії)

Перший випадок Перервати прийом венетоклаксу. Для зменшення ризику виникнення інфекцій, асоційованих з нейтропенією, і якщо є клінічні показання, одночасно з венетоклаксом може бути призначено гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CFS). Після зниження токсичності до 1-го ступеня або до початкового рівня терапію венетоклаксом можна відновити з тієї ж дози.
  Другий та наступні випадки Перервати прийом венетоклаксу. Розглянути можливість застосування G-CFS, якщо є клінічні показання. Після зникнення проявів токсичності прийом венетоклаксу слід відновити зі зменшеної дози відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 4. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Для пацієнтів, які потребують зниження дози до рівня нижче 100 мг більше ніж на 2 тижні, слід розглянути можливість припинення застосування венетоклаксу. аГрадацію побічних реакцій наведено відповідно до NCI CTCAE версії 4.0.

bКлінічний СЛП визначається як лабораторний СЛП з клінічними проявами, такими як гостра ниркова недостатність, серцеві аритмії, або судоми та/або раптова смерть (див. розділ «Побічні реакції»).

Таблиця 4

Зниження дози через СЛП або інші токсичні явища

Доза при призупиненні (мг) Доза при відновленні (мгa)
400 300
300 200
200 100
100 50
50 20
20 10
a Модифіковану дозу слід водити протягом 1 тижня до підвищення дози.

При необхідності відновлення застосування лікарського засобу у зменшеній дозі у пацієнтів, яким було перервано терапію або зменшено дозу довше ніж на 1 тиждень впродовж перших 5 тижнів титрування дози або довше ніж на 2 тижні після завершення фази титрування дози (наприклад, на всіх або деяких рівнях титрування дози, див. таблицю 4), слід повторно оцінити ризик виникнення СЛП.

Модифікація дози для застосування з інгібіторами CYP3A.

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто® з сильними або помірними інгібіторами CYP3A посилює дію венетоклаксу і може підвищувати ризик виникнення СЛП на початку та під час фази титрування дози, а також ризик виникнення інших токсичних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У таблиці 5 наведено протипоказання до застосування або вказівки щодо модифікації дози венетоклаксу при одночасному його прийомі з сильними або помірними інгібіторами CYP3A. Стан пацієнтів слід ретельніше контролювати щодо появи ознак токсичності, тому що в подальшому може виникнути необхідність корекції дози. Початкову дозу венетоклаксу, яку застосовували до початку прийому інгібітора CYP3A, слід відновити через 2 — 3 дні після відміни інгібітора.\

Таблиця 5

Рекомендації щодо застосування венетоклаксу з інгібіторами CYP3A

Інгібітори Початок лікування та фаза титруванняа Стабільна добова доза (після фази титрування)
Сильні інгібітори CYP3A Протипоказано Зменшити дозу венетоклаксу принаймні на 75%
Помірні інгібітори CYP3A Зменшити дозу венетоклаксу принаймні на 50%
а Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу з помірними інгібіторами CYP3A на початку лікування та під час фази титрування дози. Слід розглянути альтернативні препарати або зменшити дозу венетоклаксу, як описано в цій таблиці.

Пропущена доза.

Якщо з моменту пропуску прийому дози венетоклаксу минуло до 8 годин, пацієнт повинен прийняти пропущену дозу якнайшвидше в той же день. Якщо з моменту пропуску прийому дози минуло більше ніж 8 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, прийом препарату потрібно відновити у звичайному режимі наступного дня.

Якщо після прийому дози у пацієнта виникає блювання, у цей день він не повинен приймати додаткову дозу. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час наступного дня.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) не потрібна особлива корекція дози (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ниркова недостатність.

Корекція дози не потрібна пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і < 90 мл/хв) (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв) можуть потребувати інтенсивнішої профілактики та ретельнішого контролю для зниження ризику виникнення СЛП на початку і протягом фази титрування дози (див. «Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини»). Дані щодо безпеки застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (КлКр < 30 мл/хв) або пацієнтам, яким проводять діаліз, не встановлені, а рекомендована доза для цих пацієнтів не визначена. Лікарський засіб Венкліксто® пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю слід застосовувати тільки у разі, якщо користь перевищує ризик. Через підвищений ризик виникнення СЛП необхідний ретельний контроль щодо виявлення ознак токсичності (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю не рекомендовано коригувати дозу. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується зменшити дозу на 50% протягом всього періоду лікування.

У пацієнтів з печінковою недостатністю на початку і в період титрування дози слід здійснювати ретельний моніторинг щодо появи ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування.

Лікарський засіб Венкліксто®, таблетки, що вкриті плівковою оболонкою, призначений для перорального застосування. Таблетки потрібно приймати кожного дня приблизно в один і той же час та ковтати цілими, запиваючи водою. Таблетки слід приймати під час їди, щоб уникнути ризику недостатньої ефективності терапії (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки не слід розжовувати, подрібнювати або розламувати перед ковтанням.

Під час фази титрування дози венетоклакс слід приймати вранці, щоб полегшити лабораторний моніторинг.

Слід уникати вживання разом з венетоклаксом грейпфрутів і продукції з них, карамболи та севільського апельсину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Дані щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу Венкліксто® дітям (віком до 18 років) відсутні.

Передозування

Специфічного антидоту до венетоклаксу не існує. У разі передозування за станом пацієнтів слід здійснювати ретельніший контроль і проводити їм відповідне підтримуюче лікування. Під час фази титрування дози лікування слід переривати, а стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо виникнення ознак СЛП (гарячка, озноб, нудота, блювання, сплутаність свідомості, задишка, епілептичні напади, нерегулярне серцебиття, темна і мутна сеча, підвищена втомлюваність, біль у м’язах та суглобах, біль у животі і здуття живота) разом з іншими ознаками токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З огляду на великий об’єм розподілу венетоклаксу і широке зв’язування з білками, малоймовірно, що діаліз забезпечить значне виведення венетоклаксу.

Побічні реакції

Загальний профіль безпеки лікарського засобу Венкліксто® ґрунтується на даних клінічних досліджень за участю 758 пацієнтів з ХЛЛ, які отримували лікування венетоклаксом в комбінації з обінутузумабом або ритуксимабом та приймали венетоклакс як монотерапію. Аналіз безпеки включав пацієнтів з двох досліджень ІІІ фази (дослідження CLL14 та MURANO), двох досліджень ІІ фази (M13–982 та M14–032) та одного дослідження І фази (M12–175). CLL14 було рандомізованим контрольованим дослідженням, у якому брали участь 212 попередньо не лікованих пацієнтів з ХЛЛ та супутніми захворюваннями, які отримували венетоклакс у комбінації з обінутузумабом. Під час рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази за участю 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ оцінювали застосування венетоклаксу у комбінації з ритуксимабом. У дослідженнях фази ІІ та І брали участь 352 пацієнти з лікованим раніше ХЛЛ, в тому числі 212 пацієнтів з делецією 17p хромосоми і 146 пацієнтів, для яких лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилося неефективним, оцінювали застосування венетоклаксу як монотерапії.

Побічними реакціями, що найчастіше (≥ 20%) виникали у пацієнтів, які приймали Венкліксто® в комбінації з обінутузумабом або ритуксимабом, були: нейтропенія, діарея та інфекції верхніх дихальних шляхів. У дослідженнях монотерапії найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції, як нейтропенія, зниження числа нейтрофілів, діарея, нудота, анемія, втомлюваність та інфекції верхніх дихальних шляхів. До серйозних побічних реакцій, про які повідомлялося найчастіше (≥ 2%), у пацієнтів, які приймали Венкліксто® у комбінації з обінутузумабом або ритуксимабом, належали пневмонія, сепсис, фебрильна нейтропенія і СЛП. У дослідженнях монотерапії Венкліксто® найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були пневмонія та фебрильна нейтропенія.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні лікарського засобу Венкліксто® як монотерапії або у комбінації з обінутузумабом чи ритуксимабом, наведено у таблиці 6 за класами систем органів згідно зі словником MedDRA і за частотою виникнення. Частота визначається так: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних). В межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення ступеня їх серйозності.

Таблиця 6

Побічні реакції, як виникали у пацієнтів з ХЛЛ під час лікування лікарським засобом Венкліксто®

Системи органів Частота (всі ступені тяжкості) Побічні реакції Побічні реакції, які мають ступінь тяжкості ≥ 3a
Інфекції та інвазії Дуже часто Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів  
Часто Сепсис, інфекція сечовивідних шляхів Сепсис, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем Дуже часто Нейтропенія, анемія, лімфопенія Нейтропенія, анемія
Часто Фебрильна нейтропенія Фебрильна нейтропенія, лімфопенія
Порушення з боку обміну речовин і харчування Дуже часто Гіперкаліємія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія  
Часто Синдром лізису пухлини, гіперурикемія, гіпокаліємія Синдром лізису пухлини, гіперкаліємія, гіперфосфатемія,

гіпокаліємія, гіперурикемія

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Діарея, блювання, нудота, запор Діарея, блювання, нудота
Нечасто   Запор
Загальні розлади і реакції в місці введення Дуже часто Втомлюваність  
Часто Гарячка, периферичний набряк Втомлюваність
Порушення з боку нервової системи Часто Головний біль  
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини Часто Біль у спині  
Дані лабораторних та інструментальних обстежень Часто Підвищення рівня креатиніну в крові  
Нечасто   Підвищення рівня креатиніну в крові
Порушення з боку дихальної системи Часто Кашель  
а Небажанні явища, які найбільш часто зустрічалися в клінічних дослідженнях (згідно з дослідженнями CLL14, MURANO, M13–982, M14–032 та М12–175).

Припинення лікування і зниження дози через побічні реакції на лікарський засіб.

Через розвиток побічних реакцій лікування було припинено у 16% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію венетоклаксом з обінутузумабом чи ритуксимабом в ході клінічних досліджень СLL14 та MURANO. У дослідженнях монотерапії венетоклаксом лікування було припинено через появу побічних реакцій у 11% пацієнтів.

Зниження дози через розвиток побічних реакцій проводили у 21% пацієнтів, які приймали комбіновану терапію венетоклаксом з обінутузумабом у дослідженні CLL14, у 15% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію венетоклаксом та ритуксимабом у дослідженні MURANO, та у 14% пацієнтів, які отримували венетоклакс у дослідженнях монотерапії.

Тимчасове переривання прийому через появу побічних ефектів застосовували у 74% пацієнтів, які приймали комбіновану терапію венетоклаксом з обінутузумабом у дослідженні CLL14, та у 71% пацієнтів які отримували комбіновану терапію венетоклаксом та ритуксимабом у дослідженні MURANO. Найбільш частою побічною реакцією, що призводила до переривання прийому венетоклаксу, була нейтропенія (41% та 43% у дослідженнях CLL14 та MURANO відповідно). У дослідженнях монотерапії Венкліксто® тимчасово припинити лікування через появу небажаних явищ довелося 40% пацієнтів, найбільш частою побічною реакцією була нейтропенія (5%).

Опис окремих побічних реакцій.

Синдром лізису пухлини.

Синдром лізису пухлини є важливим ідентифікованим ризиком на початку прийому лікарського засобу Венкліксто®. В початкових дослідженнях фази 1 з підбору дози, в яких фаза титрування була коротшою, (2–3 тижні), а початкова доза була вищою, частота виникнення СЛП становила 13% (у 10 із 77 пацієнтів; 5 випадків СЛП, підтверджених даними лабораторного дослідження; 5 клінічних випадків СЛП), в тому числі 2 летальних випадки і 3 випадки гострої ниркової недостатності, в 1 випадку виникла необхідність у діалізі.

Ризик виникнення СЛП знизився після перегляду режиму дозування та зміни у профілактичних заходах та заходах з моніторингу. У клінічних дослідженнях із застосуванням венетоклаксу пацієнти з лімфатичним вузлом ≥ 10 см або пацієнти з абсолютною кількістю лімфоцитів ≥ 25 × 109/л та лімфатичним вузлом ≥ 5 см були госпіталізовані з метою інтенсивної гідратації і моніторингу у перший день застосування доз 20 мг і 50 мг під час фази титрування.

В ході клінічних досліджень у 168 пацієнтів з ХЛЛ, що розпочинали прийом лікарського засобу з добової дози 20 мг, яку протягом 5 тижнів підвищували до добової дози 400 мг, частота виникнення СЛП становила 3%. Всі випадки СЛП виявлялися тільки лабораторно (відхилення від норми протягом 24 годин ≥ 2 таких критеріїв: калій > 6 ммоль/л, сечова кислота > 476 мкмоль/л, кальцій < 1,75 ммоль/л або фосфор > 1,5 ммоль/л; або про які повідомлялося як про явища СЛП) і виникали у пацієнтів з лімфатичними вузлами розміром ≥ 5 см або з АКЛ ≥ 25 × 109/л. Жодного випадку СЛП з такими клінічними наслідками, як гостра ниркова недостатність, серцеві аритмії, раптова смерть та/або інсульт у цих пацієнтів не спостерігалося. Всі пацієнти мали кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв.

Під час відкритого рандомізованого дослідження III фази частота виникнення СЛП у пацієнтів, які отримували лікування венетоклаксом в комбінації з ритуксимабом, становила 3% (6/194). Після включення в клінічне дослідження 77 пацієнтів із 389 в протокол були внесені поправки, які включали проведення профілактики СЛП та заходи щодо спостереження за розвитком СЛП, які описані в розділі «Спосіб застосування та дози». Розвиток СЛП, який припинявся протягом двох днів, спостерігали під час фази титрування дози венетоклаксу. Всі 6 пацієнтів завершили фазу титрування дози та досягли рекомендованої добової дози венетоклаксу 400 мг. Не спостерігалося клінічних ознак СЛП у пацієнтів, які отримували лікування на основі діючої 5-тижневої схеми титрування дози і заходів з профілактики і контролю СЛП (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота відхилень лабораторних показників від норми (≥ ступеня тяжкості 3), пов’язаних із СЛП, становила 1% — гіперкаліємія, 1% — гіперфосфатемія та 1% — гіперурикемія.

У відкритому рандомізованому дослідженні фази III (CLL14) частота виникнення СЛП становила 1,4% (3/212) у пацієнтів, які отримували венетоклакс + обінутузумаб. Усі три випадки СЛП були купірувані та не призвели до відмови від дослідження. У двох випадках СЛП було відкладено застосування обінутузумабу.

Під час постмаркетингового нагляду повідомлялося про виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, після одноразового прийому 20 мг венетоклаксу.

Нейтропенія та інфекції.

Під час прийому лікарського засобу Венкліксто® може розвинутися нейтропенія. У дослідженні CLL14 в групі венетоклакс + обінутузумаб нейтропенію (будь-якого ступеня) було зафіксовано у 58% пацієнтів; у 41% пацієнтів, які отримували венетоклакс + обінутузумаб, тимчасово переривали прийом венетоклаксу, а 2% пацієнтів через нейтропенію припинили лікування венетоклаксом. Про нейтропенію 3-го ступеня повідомлялося у 25% пацієнтів і 4-го — у 28%. Середня тривалість нейтропенії 3-го або 4-го ступеня становила 22 дні (діапазон від 2 до 363 днів). Повідомлялося про фебрильну нейтропенію у 6% пацієнтів, інфекції ступеня ≥ 3 у 19% та серйозні інфекції у 19% пацієнтів. Смерть від інфекції спостерігалася у 1,9% пацієнтів під час лікування та у 19% пацієнтів після припинення лікування.

У клінічному дослідженні MURANO частота виникнення нейтропенії різного ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували венетоклакс + ритуксимаб, складала 61%. Серед пацієнтів, які отримували лікування комбінацією венетоклакс+ ритуксимаб, 43% тимчасово переривали лікування і 3% припинили лікування венетоклаксом у зв’язку з розвитком нейтропенії.

Частота розвитку нейтропенії 3-го ступеня тяжкості становила 32%, нейтропенії 4-го ступеня тяжкості — 26%. Медіана тривалості нейтропенії 3-го або 4-го ступеня тяжкості складала 8 днів (діапазон від 1 до 712 днів). Клінічні ускладнення нейтропенії, включаючи фебрильну нейтропенію, інфекції ступеня тяжкості ≥3 та серйозні інфекції, спостерігалися з меншою частотою у пацієнтів, які отримували венетоклакс + ритуксимаб, в порівнянні з пацієнтами, які приймали бендамустин в комбінації з ритуксимабом: частота розвитку фебрильної нейтропенії — 4% в порівнянні з 10%, інфекцій ступеня тяжкості ≥3 — 18% в порівнянні з 23%, серйозних інфекцій — 21% в порівнянні з 24%.

Термін придатності

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг: 2 роки.

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг: 2 роки.

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: 3 роки.

Умови зберігання

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

по 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

по 1 таблетці у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

по 1 або 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

по 4 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці; 4 картонні коробки у груповій упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/ AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

Дата додавання: 19.10.2021 р.
© Компендіум 2019
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko