ЛАЗІД, таблетки

Л-Контракт

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. в/плівк. обол. 150 мг + 300 мг фл., № 60

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрай YS-1–7003 білий.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з написом «LZD» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій, комбінації. Код АТХ J05A R01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ламівудин та зидовудин є сильними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним щодо зидовудину у гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і зидовудин-ТФ є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.

In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.

Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудино-стійких ВІЛ-1.

Доведено, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або у комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижує ризик прогресування хвороби та летальність від неї.

У деяких пацієнтів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнення ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до аналогів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані, що ламівудин у комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в пацієнтів, які не лікувались раніше антиретровірусними препаратами.

Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Полімедикаментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як для пацієнтів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і для пацієнтів з М184V мутацією вірусу.

Профілактика можливого ураження

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1–2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування у схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються з травного тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80–85%, зидовудину — 60–70%.

Вивчалася біоеквівалентність препарату порівняно з комбінацією ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг; крім того, вивчався вплив їжі на ступінь і швидкість абсорбції. Була показана біоеквівалентність препарату і комбінації ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, які застосовують в окремих таблетках натще. Після прийому препарату максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становили 1,5 (1,3–1,8) мг/мл і 1,8 (1,5–2,2) мг/мл відповідно. Середній час появи піка концентрації ламівудину та зидовудину становить 0,75 (0,5–2) години і 0,5 (0,25–2) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при застосуванні препарату під час прийому їжі аналогічні цим показникам при застосуванні препарату натще, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. З огляду на ці дані, Лазід можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливу на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного компонента і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді, беручи до уваги, що пацієнт прийме 100% подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з головними білками плазми крові (менше 36% сироваткового альбуміну in vitro).

Зв’язування зидовудину з білками плазми крові становить від 34 до 38%. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв’язування з білками, препарат не вступає.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сироватки для ламівудину та зидовудину через 2–4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму у печінці (5–10%) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі крові.

50–80% зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі крові. Після внутрішньовенного введення визначається 3′-аміно-3′-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться він головним чином нирками (понад 70%) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дозу ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).

За обмеженими даними, у хворих із печінковою недостатністю існує імовірність кумуляції зидовудину у зв’язку зі зменшенням глюкуронізації. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю необхідно зменшити дозу зидовудину.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування ВІЛ-інфекцій.

Протипоказання

Гіперчутливість до ламівудину, зидовудину або до будь-якої допоміжної речовини.

Зидовудин протипоказаний пацієнтам зі зменшенням кількості нейтрофілів до рівня нижче 0,75×109/л або зменшенням показника гемоглобіну до рівня нижче 7,5 г/дл, чи 4,65 ммоль/л, тому препарат протипоказаний для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки препарат складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для Лазіду. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Взаємодії щодо ламівудину

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незміненому стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії Лазіду при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад з триметопримом). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином.

Активні речовини, що виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не здатні вступати у значні взаємодії з ламівудином.

Триметоприм

Застосування у профілактичних дозах ко-тримоксазолу (160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) збільшує на 40% рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу не вивчався.

Залцитабін

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому препарат Лазід не рекомендується застосовувати у поєднанні з залцитабіном.

Взаємодії щодо зидовудину

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Атоваквон

Інформації щодо впливу зидовудину на фармакокінетику атоваквону немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зидовудину збільшується на 33%, а пік концентрації глюкуроніду у плазмі крові зменшується на 19%). При дозуванні 500 або 600 мг/добу протягом 3 тижнів для лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може збільшитися частота побічних ефектів, пов’язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно наглядати за пацієнтом.

Кларитроміцин.

Таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому слід дотримуватися 2-годинного інтервалу між застосуванням цих препаратів.

Ламівудин

Помірне збільшення Сmax (28%) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, але його загальний рівень істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн

При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну у крові хворих, які приймають Лазід та фенітоїн.

Вальпроєва кислота, флюконазол або метадон

Було показано, що при сумісному застосуванні із зидовудином збільшується його AUC з відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину.

Пробенецид

Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) при наявності пробенециду зменшується.

Рибавірин

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується сумісне застосування рибавірину та зидовудину. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Рифампіцин

Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48±34%. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин

Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні двох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з препаратом Лазід.

Інші лікарські засоби, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому слід бути обережними при застосуванні цих лікарських засобів у комбінації з препаратом Лазід, особливо для тривалого лікування.

Одночасне застосування, переважно у гострих випадках, з лікарськими засобами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Лазіду та будь-якого з цих лікарських засобів слід моніторувати функцію нирок і гематологічні параметри та за необхідності зменшувати дозу одного чи кількох складників терапії.

Враховуючи, що у пацієнтів, які застосовують препарат Лазід, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину у разі застосування з цими лікарськими засобами.

Особливості застосування

Спеціальні застереження стосуються кожного зі складників препарату, а саме ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень щодо комбінованого препарату не виявлено.

У разі якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатися до інформації щодо кожного з цих препаратів.

Пацієнтів слід попередити про необхідність з обережністю застосовувати препарати для самостійного приймання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Лазід, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

У пацієнтів, незважаючи на застосування Лазіду або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можливі у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200–1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих пацієнтів, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції») Тому у пацієнтів, які отримують Лазід, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).

Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4–6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування та не рідше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналіз крові можна робити рідше, наприклад 1 раз на 1–3 місяці.

У разі тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом Лазід або для пацієнтів з уже ураженим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1×109/л) може бути потрібне зниження дози зидовудину. У зв’язку з неможливістю зниження дози Лазіду необхідно призначити зидовудин та ламівудин в окремих формах випуску (див. розділ «Протипоказання»).

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описано поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи ці випадки пов’язані з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю у животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і припинити прийом Лазіду до виключення діагнозу панкреатиту.

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз зазвичай виникає після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які становлять підвищений ризик, необхідне подальше спостереження.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитися під клінічним та лабораторним наглядом та потребує повного обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень на дорсоцервікальних ділянках («горб бізона») та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як окремо, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, може виникнути один або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, літній вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Хвороби печінки. Кліренс зидовудину у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності без цирозу (5–6 за шкалою Чайлд-П’ю) є подібним до такого, що спостерігається у здорових добровольців, тому змінювати дозу зидовудину не потрібно. Для пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (7–15 за шкалою Чайлд-П’ю) специфічних дозових рекомендацій зробити не можна через широку різноманітність експозиції зидовудину, що спостерігається, тому застосовувати зидовудин цій групі хворих не рекомендується.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами можлива запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. сarinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та при необхідності — розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним, може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз. Хоча етіологія остонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомлялося головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В. Дані клінічних досліджень та досвід застосування ламівудину у клінічній практиці показали, що у деяких пацієнтів, хворих на хронічний гепатит В, спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після припинення прийому ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки у хворих з декоменсованим захворюванням печінки. При припиненні прийому препарату Лазід у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту С. Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Безпека застосування ламівудину у період вагітності для людини не встановлена. Застосування лише зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину. Призначати препарат у перші 3 місяці вагітності не рекомендується; його застосування можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Повідомлялося про легке минуще підвищення рівня лактату у сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази у період внутрішньоутробного розвитку або під час пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у внутрішньоутробний період або під час пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій із застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Годування груддю

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. І ламівудин, і зидовудин екскретуються у грудне молоко у концентраціях, подібних до тих, що виявляються у сироватці крові. Оскільки ламівудин, зидовудин та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, жінкам, які лікуються препаратом, не рекомендується годувати дітей груддю.

Фертильність

Ні зидовудин, ні ламівудин не виявили ознак зниження фертильності під час досліджень на тваринах. Немає даних щодо їх впливу на жіночу фертильність.

У чоловіків зидовудин не виявив впливу на кількість, морфологію або рухливість сперматозоїдів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який шкідливий вплив. Але для визначення здатності виконувати ці функції слід брати до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних ефектів ламівудину та зидовудину.

Спосіб застосування та дози

Дозування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Препарат Лазід можна застосовувати під час прийому їжі або натще.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку проковтувати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які необхідно вжити одразу.

Дорослі та діти з масою тіла не менше 30 кг

Рекомендована доза — 1 таблетка 2 рази на добу.

Якщо потрібно або припинити лікування одним із компонентів препарату, або зменшити дозу, слід скористатись іншими формами випуску ламівудину та зидовудину: кожен з препаратів представлений на ринку в окремих формах таблеток/капсул або розчину для застосування внутрішньо.

Ниркова недостатність

У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих на ниркову недостатність (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в окремих формах.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину. Тому хворим на тяжку печінкову недостатність слід застосовувати ламівудин та зидовудин в окремих формах.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження показника гемоглобіну до рівня менше 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості нейтрофілів до рівня менше 1×109/л. Внаслідок того, що коригування дози Лазіду неможливе, потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в окремих формах.

Дозування для хворих літнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Діти.

Препарат застосовують дітям з масою тіла не менше 30 кг.

Передозування

Існують обмежені відомості щодо передозування Лазіду. Не спостерігалося ніяких специфічних симптомів при гострому передозуванні зидовудину або ламівудину, крім описаних у розділі «Побічні ефекти». Летальних випадків не було, усі пацієнти одужали.

Лікування. При передозуванні пацієнт повинен перебувати під наглядом з метою виявлення інтоксикації, за необхідності слід провести стандартну підтримуючу терапію. Оскільки ламівудин піддається діалізу, постійний гемодіаліз можна застосовувати при лікуванні передозування. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз виявляють незначний вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. За докладнішою інформацією лікар може звернутися до інструкцій щодо застосування ламівудину та зидовудину

Побічні реакції

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих при застосуванні як окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох із цих ефектів залишається нез’ясованим, чи вони пов’язані із застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекції, чи є результатом самої хвороби.

У зв’язку з тим, що препарат містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома компонентами. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного застосування цих двох компонентів виявлено не було.

У зв’язку із застосуванням нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, зазвичай асоційовані з гепатомегалією і печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія ВІЛ-пацієнтів асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією), включаючи зменшення жирових відкладень на кінцівках і обличчі, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз і гіпертрофію жирових відкладень на дорсоцервікальних ділянках («горб бізона»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з порушеннями метаболізму, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованого лікування антиретровірусними препаратами (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу, особливо у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-захворювання та/або довгостроковим лікуванням КАРТ. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні препарату повідомлялося про розвиток вираженої слабкості та проявів гепатотоксичності.

Ламівудин

З боку системи крові: анемія (іноді тяжка), нейтропенія, тромбоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія.

З боку нервової системи: головний біль, периферична нейропатія (або парестезії), безсоння.

З боку дихальної системи: кашель, назальні симптоми (нежить, закладеність носа).

Метаболічні порушення: гіперлактатемія, лактоацидоз.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль і дискомфорт у животі, діарея, панкреатит, підвищення рівня амілази у сироватці крові.

З боку гепатобіліарної системи: транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів (AСT, AЛT), гепатити.

З боку шкіри: висипання, алопеція, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, м’язові розлади (міалгія, міопатія, міозит), рабдоміоліз.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

Зидовудин

З боку системи крові: анемія, нейтропенія і лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія (з гіпоплазією кісткового мозку), істинна еритроцитарна анемія, апластична анемія, лімфаденопатія, спленомегалія.

Найбільш тяжкі небажані ефекти включають анемію (при якій може бути потрібна трансфузія), нейтропенія і лейкопенія. Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200–1500 мг на добу) та у пацієнтів із розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії. Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином була знижена кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці крові.

Метаболічні порушення: гіперлактатемія, лактоацидоз при відсутності гіпоксемії, анорексія.

З боку психіки: неспокій і депресія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, порушення сну (сонливість, безсоння), парестезії, зниження розумової активності, судоми.

З боку серця: кардіоміопатія.

З боку дихальної системи: задишка, кашель.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, метеоризм, пігментація слизової оболонки рота, зміни смаку, диспепсія, панкреатит, стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну, печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку шкіри: висипання, свербіж, підвищене потовиділення, пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, міопатія.

З боку сечовидільної системи: часте сечовиділення.

З боку репродуктивної системи: гінекомастія.

Загальні розлади: нездужання, гарячка, генералізований біль, астенія, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, анафілактичні реакції.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у поліетиленових флаконах у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Емкур Фармасьютікалс Лтд., Індія/Emcure Pharmaceuticals Ltd. India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Плот № П-2; І.Т.-Б.Т., Парк, Фаза II М.І.Д.С., Хіндіваді, Пуна — 411057/Індія Plot № P-2; I.T.-B.T., Park, Phase-II, M.I.D.C., Hinjwadi, Pune — 411057, India.

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой