ВЕЛКЕЙД® ліофілізат для р-ну для ін’єкцій 3,5 мг

Джонсон енд Джонсон

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

ліофіл. д/р-ну д/ін. 3,5 мг фл., № 1

Затверджено МОЗ Украiни від 2016-08-19 р. № 872 . Р.п. № UA/4405/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг.

допоміжні речовини: маніт (Е 421), азот.

Лікарська форма

Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньовенного або підшкірного введення.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або порошок.

Фармакотерапевтична група. 

Антинеопластичні засоби. L01X X32.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і викликає каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB — це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 11 пацієнтам з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв, середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99 та 90% довірчий інтервал становив 80,18–122,80%.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83%. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох деборованих метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год — після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі групи хворих.

Печінкова недостатність. Вплив порушень функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі впродовж першого циклу лікування за участю 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2. Помірний ступінь порушення функції печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60% у пацієнтів із середніми та тяжкими порушеннями функцій печінки. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: нормальний (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n=12), середній (CrCL=40–59 мл/хв/1,73м2, n=10), помірний (CrCL=20–39 мл/хв/1,73м2, n=9) та тяжкий (CrCL<20 мл/хв/1,73м2, n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною в усіх групах.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або в комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, або які не підлягають трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі, якщо Велкейд® застосовується у комбінації з іншими лікарськими засобами, див. Інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Велкейд® — це цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при поводженні з Велкейдом®, оскільки препарат не містить консервантів.

Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Велкейд®. Велкейд® слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ ВЕЛКЕЙД® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона розчинити у 3,5 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4–7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флакона розчинити у 1,4 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4–7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізують відповідно до локальних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало випливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та оцінки впливу кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) за участю 17 пацієнтів не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, за участю 6 пацієнтів, було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45%. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні взаємодії оцінка впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, не показала суттєвих змін фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) за участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17%, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Велкейдом® повинні контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування

Якщо Велкейд® застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовується талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Велкейд®. Велкейд® слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ ВЕЛКЕЙД® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування Велкейдом® дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії препаратом Велкейд® спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час ІІІ фази клінічних досліджень застосування Велкейду® (внутрішньовенне застосування) порівняно з дексаметазоном найчастішою реакцією гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Під час досліджень ІІ фази найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування Велкейдом®. Кумулятивної тромбоцитопенії, в тому числі під час ІІ фази розширеного клінічного дослідження, не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40% такої на початку лікування. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів <75000/мкл у 90% з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14% <10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів >75000/мкл лише у 14% із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤25×109/л. Кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою препарату Велкейд®. Слід припинити терапію Велкейдом®, якщо кількість тромбоцитів знижується до <25000/мкл при монотерапії або до ≤30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном; лікування можна продовжувати зменшеними дозами тільки після відновлення кількості тромбоцитів. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування Велкейдом®, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії препаратом Велкейд® необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються Велкейдом®. У ході ІІІ фази досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію Велкейд® + мелфалан + преднізон (14%) у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4%).

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися Велкейдом®. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з Велкейдом®. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після початку лікування Велкейдом®. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, яку необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування Велкейдом® слід припинити.

Периферична нейропатія. Лікування препаратом Велкейд® дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування препаратом Велкейд®.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

В ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування Велкейду® з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24% у групі підшкірного застосування та 41% у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6% пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16% пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.

Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують Велкейд® у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або припинення лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів із судомами або у хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія Велкейдом® часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні Велкейду® (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням Велкейдом®. Більшість пацієнтів потребувала лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки знепритомнення. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією препарату Велкейд®, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу, або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, відчуття «легкості у голові» або знепритомнення.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомлялось про випадки захворювання на PRES пацієнтів, які лікуються Велкейдом®. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органа зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування Велкейдом® потрібно припинити.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під наглядом.

Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували Велкейд®, рідко спостерігалися гострі дифузні інфільтративні захворювання легень невідомої етіології, такі як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про вихідний стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування препаратом Велкейд®.

Під час клінічних досліджень два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м2 на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та препаратом Велкейд® при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функцій нирок. У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів з середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності

Реакції з боку печінки. Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися Велкейдом® одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів з серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, у першу чергу, входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексноопосередковані реакції. Імунокомплексноопосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування Велкейду® вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось. Велкейд® не рекомендується застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування Велкейдом®. Якщо Велкейд® застосовується під час вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування Велкейдом®, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід — лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, що загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Велкейд® у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає Велкейд® у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю в ході лікування Велкейдом®.

Фертильність

Досліджень щодо впливу препарату Велкейд® на фертильність не проводилося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Велкейд® має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування препарату Велкейд® може бути пов’язане із втомою — дуже часто, запамороченням — часто, непритомністю — нечасто, ортостатичною/постуральною гіпотензією та порушенням зору — часто. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією рекомендується продовження терапії Велкейдом®, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Велкейду® має проходити не менше 72-х годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування Велкейду® як монотерапії

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Велкейдом® необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування Велкейдом® можна відновити в дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м2 знижувати до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 знижувати до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни Велкейду®, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.

При появі невропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі Велкейд® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 1.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої Велкейдом® нейропатії.

Тяжкість нейропатії Зміна дози та частоти введення
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)** Знизити дозу до 1 мг/м2

або

змінити режим лікування Велкейдом® до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)*** Призупинити застосування Велкейду® до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія Припинити застосування Велкейду®

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо;

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Велкейду® має проходити не менше 72-х годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовується у дозі 30 мг/м2 на 4й день циклу лікування Велкейдом® шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції Велкейду®.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування впродовж більше 8 циклів. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Велкейду® має проходити не менше 72-х годин.

Дексаметазон застосовується перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування Велкейдом®.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози Велкейду® при застосуванні як монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Велкейд® (бортезоміб) вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1–4 Велкейд® вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5–9 Велкейд® вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз Велкейду® має проходити не менше 72-х годин.

Мелфалан та преднізон застосовується перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 2.

Рекомендований режим дозування Велкейду® при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном.

Велкейд® два рази на тиждень (1–4 цикли)
Тиждень 1 2 3 4 5 6
Велкейд®

(1,3 мг/м2)

1

день

4

день

8 день 11 день Перерва 22 день 25 день 29 день 32 день Перерва
M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день 2 день 3 день 4

день

Перерва Перерва
Велкейд® один раз на тиждень (5–9 цикли)
Тиждень 1 2 3 4 5 6
Велкейд®

(1,3 мг/м2)

1

день

8 день Перерва 22 день 29 день Перерва
M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1

день

2

день

3 день 4 день Перерва Перерва

M — мелфалан, P — преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

  • кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×109/л,
  • негематологічна токсичність повертається до І ступеня або початкового рівня.

Таблиця 3.

Корекція дози під час наступних циклів терапії Велкейдом® у комбінації з мелфаланом та преднізоном.

Токсичність Зміна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність під час циклу:

якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25% у наступному циклі
якщо кількість тромбоцитів ≤30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤0,75×109/л у день введення Велкейду® (крім 1-го дня) Дозу Велкейду® слід пропустити
якщо кілька доз Велкейду® у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень) Дозу Велкейду® слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологічні токсичності

≥ ІІІ ступеня

Лікування препаратом Велкейд® слід припинити до полегшення симптомів до вихідного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Велкейд® можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для Велкейд®-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Велкейд®, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Велкейду® має проходити не менше 72-х годин.

Дексаметазон застосовується перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Велкейдом®.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12–28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Велкейду® має проходити не менше 72-х годин.

Дексаметазон застосовується перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Велкейдом®.

Талідомід застосовується перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу збільшують до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 4.

Рекомендований режим дозування Велкейду® при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Велкейд®+Dx Цикли 1–4
Тиждень 1 2 3
Велкейд® (1,3 мг/м2) День 1, 4 День 8, 11 Перерва
Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11
Велкейд®+ Dx+Т Цикл 1
Тиждень 1 2 3 4
Велкейд® (1,3 мг/м2) День 1, 4 День 8, 11 Перерва Перерва
Т (50 мг) Щоденно Щоденно
Т (100 мг)а Щоденно Щоденно
Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11
Цикли 2–4b
Велкейд® (1,3 мг/м2) День 1,4 День 8, 11 Перерва Перерва
Т (200 мг)а Щоденно Щоденно Щоденно Щоденно
Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11

Dx — дексаметазон; Т — талідомід

а Дозу талідоміду підвищують до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг;

b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які підлягають трансплантації.

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

Якщо Велкейд® застосовується з іншими хіміотерапевтичними засобами, за інформацією щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. інструкції для застосування цих лікарських засобів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На цей час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування Велкейду® пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування Велкейдом® з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Таблиця 5.

Рекомендації щодо зміни початкових доз Велкейду® пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Ступінь порушення функцій печінки* Рівень білірубіну Рівні АСТ Корекція початкової дози
Легкий ≤1,0 х ВМН > ВМН Не потрібна
>1,0х -1,5х ВМН Будь-які Не потрібна
Помірний >1,5х-3х ВМН Будь-які Зменшення дози Велкейду® до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 в залежності від переносимості препарату.
Тяжкий >3х ВМН Будь-які

АСТ — аспартатамінотрансфераза; ВМН — верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий)

Пацієнти з порушеннями функцій нирок На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу Спосіб застосування

Велкейд® можна застосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенно.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3–5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції промивати 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз Велкейду® має проходити не менше 72-х годин.

Підшкірно.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45–90°, вибирати ділянки на стегнах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення препарату.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин Велкейду® з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити Велкейд® внутрішньовенно.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Велкейду® дітям (до 18 років) не встановлені.

Передозування

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалось гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температури тіла.

Побічні реакції

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування Велкейдом® нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко — про вегетативну нейропатію. Найбільш частими побічними реакціями в ході лікування Велкейдом® є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Побічні реакції, наведені у таблиці 6, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням Велкейду®. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували Велкейд® у дозі 1,3 мг/м2. Загалом Велкейд® застосовувався для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 6

Системи органів Частота Побічна реакція
Інфекції та інвазії Часто Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*
Нечасто Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*
Рідко Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи) Рідко Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку системи крові та лімфатичної системи Дуже часто Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*
Часто Лейкопенія*, лімфопенія*
Нечасто Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#
Рідко Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромбоцитопенічна пурпура, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи Нечасто Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*
Рідко Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи Нечасто Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону
Рідко Гіпотиреоз
Метаболічні порушення Дуже часто Зниження апетиту
Часто Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*
Нечасто Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини
Рідко Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки Часто Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*
Нечасто Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження
Рідко Суїцидальні ідеї*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи Дуже часто Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
Часто Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т.ч. синкопе), запаморочення*, дизгевзія*, летаргія, головний біль*
Нечасто Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпесна невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
Рідко Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія
З боку органів зору Часто Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*
Нечасто Очні кровотечі*, інфекції повік*, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей
Рідко Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату Часто Вертиго*
Нечасто Дизакузія (в т.ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*
Рідко Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця Нечасто Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (в т.ч. передсердь), серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (в т.ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія
Рідко Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т.ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла
З боку судинної системи Часто Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*
Нечасто Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т.ч. поверхневий), судинний колапс (у т.ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи крові*, гематома (у т.ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*
Рідко Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність
З боку дихальної системи Часто Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*
Нечасто Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
Рідко Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота та блювання*, діарея*, запор
Часто Шлунково-кишкова кровотеча (у т.ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т.ч. шлунково-кишковий та біль в ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм
Нечасто Панкреатит (у т.ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т.ч. ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т.ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*
Рідко Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи Часто Порушення рівнів печінкових ферментів*
Нечасто Гепатотоксичність (у т.ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз
Рідко Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірних тканин Часто Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри
Нечасто Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса-Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*
Рідко Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату Дуже часто М’язово-скелетний біль*
Часто М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
Нечасто Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості
Рідко Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовидільної системи Часто Ниркова недостатність*
Нечасто Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія
Рідко Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз Нечасто Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
Рідко Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці тазу, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади Рідко Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та місце введення Дуже часто Пірексія*, втома, астенія
Часто Набряки (у т.ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*
Нечасто Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітині, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*
Рідко Смерть (включаючи раптову), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т.ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудиною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни лабораторних показників Часто Зниження маси тіла
Нечасто Гіпербілірубінемія*, відхилення білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення у аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивного білка
Рідко Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т.ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі*
Процедурні ускладнення Нечасто Падіння, сплутаність свідомості
Рідко Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*
Хірургічні та медичні процедури Рідко Активація макрофагів

* — Групування більш ніж одного терміну MedDRA.

# — З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта — загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5%, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється з зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Опис вибіркових побічних реакцій.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Противірусна профілактика здійснювалася 26% пацієнтів, які застосовували комбінацію Велкейду® з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17% пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3% пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Під час досліджень, у яких Велкейд® застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005–01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010), частота виникнення периферичної нейропатії наведена у таблиці 7.

Таблиця 7

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН.

Показники периферичної нейропатії IFM-2005–01 MMY-3010
VDDx

(N=239)

VcDx

(N=239)

TDx

(N=126)

VcTDx

(N=130)

Частота ПН (%)
Всі ступені ПН 3 15 12 45
≥ ІІ ступінь ПН 1 10 2 31
≥ ІІІ ступінь ПН <1 5 0 5
Переривання лікування через ПН (%) <1 2 1 5

VDDx — вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx — Велкейд®, дексаметазон; TDx — талідомід, дексаметазон. VcTDx — Велкейд®, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Відомі відмінності профілю безпеки Велкейду® при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

Під час дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили Велкейд® підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13% нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили Велкейд® внутрішньовенно, а також на 5% нижчою була частота переривання лікування Велкейдом®. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферійних нейропатій була на 12–15% нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10% та частота переривання терапії через периферійну нейропатію була нижчою на 8%.

У 6% пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1%) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5% у групі підшкірного введення та 7% у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності в групі підшкірного введення від прогресування захворювання становила 18% та 9% у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженні, в якому Велкейд® застосовували як повторне лікування 130 пацієнтам з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відмічалася щонайменше часткова відповідь на режим лікування, що містив Велкейд®, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25% пацієнтів, включали тромбоцитопенію (55%), нейропатію (40%), анемію (37%), діарею (35%) та запор (28%). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40% та 8,5% пацієнтів відповідно.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Після розчинення Велкейд® можна зберігати при температурі 25 °С у приміщенні з нормальним освітленням в оригінальному флаконі або шприці протягом не більше 8 годин.

Несумісність. Дані відсутні.

Упаковка

Скляний флакон місткістю 10 мл з пробкою з бромбутилового каучуку та алюмінієвою кришкою у блістерній упаковці та картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Янссен Фармацевтика Н.В./Janssen Pharmaceutica N.V.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія/Turnhoutseweg 30, В-2340, Beerse, Belgium.

Дата додавання: 02.08.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій