САНДІМУН НЕОРАЛ® розчин оральний

Новартіс Фарма

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

р-н орал. 100 мг/мл фл. 50 мл, № 1

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-07-27 р. № 468. Р.п. № UA/3165/03/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: ciclosporin;

1 мл розчину містить 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: DL-альфа-токоферол; етанол безводний; пропіленгліколь; олія кукурудзяна; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована.

Лікарська форма

Розчин оральний.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.

Код АТС

L04A D01.

Клінічні характеристики

Показання

Трансплантація солідних органів

— Запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, легені, алотрансплантатів підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантата.

— Лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше застосовували інші препарати імуносупресивної дії.

Трансплантація кісткового мозку

— Запобігання відторгненню трансплантата після пересадження кісткового мозку.

— Запобігання виникненню та лікування хвороби «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт

— Активний середній або задній увеїт неінфекційної етіології, що загрожує зору, у випадках, коли традиційне лікування було неефективним або у разі розвитку тяжких побічних ефектів.

— Увеїт Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітчастої оболонки ока.

Нефротичний синдром

— Стероїдозалежний та стероїдорезистентний нефротичний синдром (асоційований з несприятливими прогностичними факторами) у дорослих і дітей, обумовлений гломерулонефритом мінімальних змін, осередковий сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит.

— Для індукції і підтримання ремісії; для підтримання ремісії, спричиненої стероїдами, що робить можливою їх відміну.

Ревматоїдний артрит

— Лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту, коли стандартна повільнодіюча специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною.

Псоріаз

— Тяжкі форми псоріазу, коли традиційна терапія неефективна або неможлива.

Атопічний дерматит

— Короткочасне лікування (8 тижнів) тяжких форм атопічного дерматиту, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Протипоказання

Підвищена чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату.

Сандімун Неорал® протипоказаний пацієнтам із псоріазом та атопічним дерматитом з порушенням функції нирок, які страждають на неконтрольовану артеріальну гіпертензію, неконтрольовані інфекції або мають злоякісні новоутворення будь-якого типу, крім тих, що вражають шкіру.

Препарат протипоказаний пацієнтам з ревматоїдним артритом, які страждають на порушення функції нирок, неконтрольовану артеріальну гіпертензію, неконтрольовані інфекції або мають злоякісні новоутворення будь-якого типу.

Сандімун Неорал® не слід застосовувати для лікування ревматоїдного артриту у пацієнтів віком до 18 років.

Препарат протипоказаний пацієнтам з нефротичним синдромом, які страждають на неконтрольовану артеріальну гіпертензію, неконтрольовані інфекції або мають злоякісні новоутворення будь-якого типу.

Особливо протипоказане одночасне застосування такролімусу.

Особливо протипоказане одночасне застосування розувастатину.

Спосіб застосування та дози

Після початку лікування препаратом Сандімун Неорал®, з огляду на різну біодоступність різних лікарських форм циклоспорину для перорального застосування, пацієнтів не слід переводити на будь-які інші пероральні лікарські форми циклоспорину, не забезпечивши належного моніторингу концентрацій циклоспорину у крові, рівнів креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску. Це не стосується лікарських форм препарату Сандімун Неорал®, м’які желатинові капсули, та Сандімун Неорал®, розчин оральний, оскільки ці дві форми є біоеквівалентними.

З огляду на відмінності у біодоступності різних пероральних лікарських форм циклоспорину важливо, щоб лікарі, фармацевти та пацієнти знали, що заміна препарату Сандімун Неорал® на будь-яку іншу лікарську форму циклоспорину для перорального застосування не рекомендується, оскільки це може призвести до змін концентрації циклоспорину у крові. З цих міркувань краще здійснювати призначення в межах однієї торгової марки.

Показання при трансплантації

Трансплантація солідних органів

Лікування препаратом слід розпочинати за 12 годин до операції у дозі від 10 до 15 мг/кг, розділеній на два прийоми. Протягом 1–2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують до досягнення підтримуючої дози 2–6 мг/кг на добу.

Сандімун Неорал® може застосовуватись у комбінації з іншими імунодепресантами –кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трьохкомпонентної або чотирьохкомпонентної терапії. У разі застосування препарату у складі схем комбінованої терапії його доза може бути зменшена вже на початковому етапі терапії (3–6 мг/кг на добу у 2 прийоми). Для моніторингу мінімального рівня краще досліджувати цільну кров за допомогою специфічної методики аналізу. Цільові мінімальні концентрації коливаються залежно від типу органу, часу, що минув після трансплантації, та імуносупресивного режиму.

Застосування препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, рекомендується тільки для тих пацієнтів з трансплантатами органів, які не здатні приймати препарат Сандімун Неорал® внутрішньо (наприклад, одразу після операції), або для пацієнтів з порушенням всмоктування пероральних лікарських форм, наприклад, під час епізодів шлунково-кишкових розладів. Однак рекомендується переводити пацієнтів на терапію препаратом Сандімун Неорал® одразу, як тільки це дозволить їхній стан (будь ласка, зверніться до інформації про препарат/короткої характеристики препарату Сандімун, де викладена інструкція для медичного застосування препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування хвороби «трансплантат проти хазяїна»

Препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії, хоча можуть використовуватись і препарати Сандімун Неорал®, м'які желатинові капсули, та Сандімун Неорал®, розчин оральний (будь ласка, зверніться до інформації про препарат/короткої характеристики препарату Сандімун, де викладена інструкція для медичного застосування препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій).

Підтримуюча доза становить 12,5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, та повинна бути застосована протягом 3–6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшують до нульової. У деяких випадках може бути неможливо відмінити Сандімун Неорал®, доки не мине рік з часу трансплантації кісткового мозку. За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, які призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози розчину чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).

Якщо Сандімун Неорал® призначається і для початкового етапу терапії, рекомендована добова доза становить 12,5–5 мг/кг (у 2 прийоми), починаючи з дня, що передує пересадженню.

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал® у низьких дозах.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії препарат призначають у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально у 2 прийоми до зникнення ознак активного запалення судинної оболонки очного яблука і поліпшення гостроти зору. У випадках, які важко піддаються лікуванню, доза може бути збільшена до 7 мг/кг на добу на нетривалий період.

Якщо не вдається контролювати ситуацію за допомогою застосування тільки препарату Сандімун Неорал®, то для досягнення початкової ремісії або для протидії загостренню запалення судинної оболонки можна приєднати системні глюкокортикоїди (преднізолон у добовій дозі 0,2–0,6 мг/кг або інший ГКС в еквівалентній дозі).

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Показання, не пов'язані з трансплантацією

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей у 2 прийоми, за умови нормальної функції нирок, не враховуючи протеїнурії, яка не є протипоказанням. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

При вогнищевому сегментарному гломерулосклерозі рекомендується комбінування препарату Сандімун Неорал® з низькими дозами кортикостероїдів.

Якщо після 3 місяців лікування гломерулонефриту з мінімальними паталогічними змінами та вогнищевому сегментарному гломерулосклерозі або 6 місяців лікування з приводу мембранозного гломерулонефриту не вдалось досягнути поліпшення, Сандімун Неорал® слід відмінити.

Дози повинні знижуватися повільно та індивідуально до найменшої ефективної дози, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) і безпеки (креатинін сироватки крові), не слід перевищувати максимальну пероральну підтримуючу дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу для дітей.

Дані щодо застосування циклоспорину для довгострокового лікування нефротичного синдрому обмежені. Однак у ході клінічних досліджень пацієнти отримували лікування протягом 1–2 років. Довгострокове лікування можна застосувати, якщо спостерігається значне зменшення протеїнурії при збереженні нормального кліренсу креатиніну та за умови забезпечення адекватних запобіжних заходів.

Ревматоїдний артрит

Рекомендується починати лікування препаратом Сандімун Неорал® упродовж 12-тижневого періоду. Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 2,5 мг/кг на добу внутрішньо у 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але вона не повинна перевищувати 4 мг/кг.

Сандімун Неорал® потрібно відмінити, якщо після трьох місяців лікування не спостерігається покращення стану пацієнта при застосуванні максимально дозволеної або переносимої дози.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно добирати індивідуально, залежно від переносимості препарату.

Сандімун Неорал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами глюкокортикоїдів. Можлива фармакодинамічна взаємодія між циклоспорином та нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Дані щодо довгострокового застосування циклоспорину для лікування ревматоїдного артриту на даний час обмежені. Таким чином, рекомендується здійснювати повторне обстеження пацієнтів після 6 місяців підтримуючого лікування і продовжувати терапію виключно за умови, що користь від лікування перевищує ризики.

Псоріаз

Через варіабельність цього захворювання лікування слід підбирати індивідуально. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг на добу внутрішньо в 2 прийоми. За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добова доза може бути поступово збільшена, але не повинна перевищувати 5 мг/кг. Лікування потрібно припинити, якщо не був досягнутий задовільний ефект з боку проявів псоріазу після 6 тижнів лікування дозою 5 мг/кг на добу.

Застосування початкової дози 5 мг/кг на добу є виправданим для пацієнтів, стан яких потребує швидкого поліпшення. Для підтримуючої терапії дози повинні добиратись індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу внутрішньо у 2 прийоми.

Доступні деякі клінічні дані, що підтверджують можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною безперервна терапія.

Атопічний дерматит

Рекомендована початкова доза становить 2,5–5 мг/кг на добу внутрішньо в 2 прийоми максимально — 8 тижнів. Якщо початкова доза 2,5 мг/кг на добу не дає змоги досягнути задовільного ефекту протягом 2 тижнів, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної — 5 мг/кг на добу. У дуже тяжких випадках швидкого й адекватного контролю захворювання можна досягнути, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг на добу внутрішньо за 2 прийоми.

Інструкція щодо застосування орального розчину Сандімун Неорал®.

Перше застосування препарату

1. Потягнути за вушко у центрі металевого кільця, яким закритий флакон.

2. Повністю відірвати захисне кільце.

3. Відкрити чорну пробку і викинути її.

4. Замість чорної пробки закрити флакон білою пробкою з трубкою.

5. Обрати шприц залежно від призначеної дози. Якщо потрібний об'єм менший або дорівнює 1 мл, використати шприц ємністю 1 мл. Якщо необхідний об'єм більший, ніж 1 мл, використати шприц ємністю 4 мл. Ввести мірний шприц у пробку з трубкою.

6. Не набирати дозу з перевернутого чи нахиленого флакона. Переконатися, що флакон знаходиться у вертикальному положенні. Набрати потрібну кількість розчину (місцезнаходження нижньої частини кільця поршня перед позначками відповідає призначеному об'єму).

7. Видалити всі великі бульбашки повітря рухами поршня перед тим, як вийняти шприц з необхідною дозою розчину із флакона. Присутність невеликої кількості маленьких бульбашок не має значення і жодним чином не впливає на дозу.

8. Перемістити препарат зі шприца у склянку з невеликою кількістю рідини, крім грейпфрутового соку. Уникати контакту шприца з рідиною у склянці. Препарат можна розмішати перед прийняттям. Після змішування готовий розчин слід прийняти негайно.

9. Після застосування витерти шприц тільки з зовнішнього боку сухою тканиною і помістити його у чохол. Утілізувати тканину і закрити флакон кришкою, біла пробка і трубка повинні залишатися у флаконі.

Наступне застосування препарату: почати з п.5.

Переведення пацієнтів з трансплантатами з прийому препарату Сандімун, м'які желатинові капсули або розчин оральний, на прийом препарату Сандімун Неорал®

Всмоктування циклоспорину з пероральних лікарських форм препарату Сандімун є дуже варіабельним, а взаємозв’язок між дозою препарату Сандімун та експозицією циклоспорину (AUC) має нелінійний характер. Навпаки, при застосуванні препарату Сандімун Неорал® всмоктування циклоспорину є менш варіабельним, а взаємозв'язок між мінімальними концентраціями та експозицією є значно тіснишим, ніж це спостерігається при застосуванні препарату Сандімун.

При переведенні пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал® рекомендується початковий перерахунок дози у співвідношенні 1 мг:1 мг з подальшими титруванням дози у разі необхідності. Наявні дані показують, що при переході із прийому Сандімуну на прийом Сандімуну Неоралу® при збереженні співвідношення доз 1:1 значення базальних концентрацій циклоспорину, обумовлені концентрацією в крові, є порівнянними, завдяки чому підтримується достатня імуносупресія. Однак у багатьох пацієнтів можуть спостерігатися більш високі значення максимальної концентрації (Cmax) і збільшення тривалості впливу препарату (площа під кривою «концентрація-час» — AUC). У невеликої частини пацієнтів під час переведення з препарату Сандімун на Сандімун Неорал® можуть спостерігатися головний біль та парестезія, пов'язані, як вважають, зі зростанням експозиції циклоспорину. Проте інших побічних явищ, включаючи порушення функції нирок, зумовлених такими змінами фармакокінетичних показників на тлі тривалого лікування, не спостерігалось. Ці зміни більш помітні лише у невеликої кількості пацієнтів та можуть бути клінічно значущими. Їх величина значною мірою залежить від індивідуальних розходжень показників абсорбції циклоспорину, що входить до складу Сандімуну, що застосовувався раніше З огляду на це, дозу Сандімуну Неоралу® варто зменшити для досягнення належного діапазону мінімальних концентрацій.

Дані довгострокового клінічного спостереження за пацієнтами з трансплантатами нирки показали, що у значної частки пацієнтів, які спочатку приймали Сандімун, підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал® можна продовжувати із застосуванням тих самих доз, що й при застосуванні препарату Сандімун.

За усіма пацієнтами потрібен нагляд згідно з нижчезазначеними рекомендаціями.

1. До переведення (тобто на тлі прийому препарату Сандімун): визначення мінімальної концентрації циклоспорину, рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску.

2. День 1: переведення пацієнта на таку ж добову дозу препарату Сандімун Неорал®, у якій раніше приймався Сандімун для перорального застосування (тобто у співвідношенні 1 мг: 1 мг).

3. Дні 4–7 після переведення: контрольний візит до лікаря для визначення мінімальної концентрації циклоспорину, рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску.

4. Наступний контроль: залежно від даних обстеження, проведеного у дні 4–7, може виникнути потреба у призначенні наступних візитів до лікаря (наприклад на 2 тиждень та на 4 тиждень) протягом перших 12 тижнів після переведення пацієнта на Сандімун Неорал®. Під час цих візитів до лікаря потрібно визначати мінімальні концентрації циклоспорину, рівні креатиніну у сироватці крові та артеріальний тиск і залежно від цих показників здійснювати відповідну корекцію дози.

Переведення пацієнтів без трансплантатів (тобто з псоріазом, атопічним дерматитом, ревматоїдним артритом, нефротичним синдромом) з прийому препарату Сандімун, м'які желатинові капсули або розчин оральний, на прийом препарату Сандімун Неорал®.

Всмоктування циклоспорину з пероральних лікарських форм препарату Сандімун є дуже варіабельним, а взаємозв’язок між дозою препарату Сандімун та експозицією циклоспорину (AUC) має нелінійний характер. Навпаки, при застосуванні препарату Сандімун Неорал® всмоктування циклоспорину є менш варіабельним.

Після переведення з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал® в еквівалентних дозах можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Їхня величина залежить переважно від індивідуальної здатності абсорбувати циклоспорин з препарату Сандімун, що приймався спочатку. Тому необхідно оцінити клінічний стан кожного пацієнта до початку терапії препаратом Сандімун Неорал®.

Якщо хоч найменша втрата ефекту може зумовити суттєвий ризик для пацієнта (наприклад, при ревматоїдному артриті), рекомендується перерахунок дози у співвідношенні 1 мг : 1 мг при переведенні хворого з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал®. Іншим пацієнтам рекомендується спершу призначити найнижчу рекомендовану початкову дозу препарату Сандімун Неорал® з відповідним титрування дози залежно від клінічної відповіді, рівня креатиніну у сироватці крові та показників артеріального тиску.

Усі пацієнти, які здійснюють перехід з перерахунком дози у співвідношенні 1 мг : 1 мг, потребують моніторингу згідно з ижчезазначеними рекомендаціями.

1. До переведення (тобто на тлі прийому препарату Сандімун): визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску.

2. День 1: переведення пацієнта на таку ж добову дозу препарату Сандімун Неорал®, у якій раніше приймався Сандімун для перорального застосування (тобто у співвідношенні 1 мг : 1 мг).

3. Тиждень 2: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

4. Тиждень 4: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

5. Тиждень 8: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

6. Тиждень 12: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

Якщо, за даними декількох визначень, рівень креатиніну у сироватці крові підвищується більш ніж на 30% відносно рівня до початку лікування препаратом Сандімун, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для приймання внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для приймання внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові та має забезпечувати рівні, що спостерігалися до переходу.

Застосування

Загальна добова доза препарату Сандімун Неорал®, розчин оральний, завжди повинна розподілятися на 2 прийоми.

Сандімун Неорал®, розчин оральний, слід розвести безпосередньо перед прийомом. Для покращення смаку розчин можна розвести помаранчевим соком, лимонадом або яблучним соком. Однак за бажанням пацієнта його також можна приймати з водою. Розчин слід добре розмішати.

Сандімун Неорал®, розчин оральний, має специфічний смак, що відрізняється від смаку препарату Сандімун, розчин оральний.

Мірний пристрій не повинен контактувати з розчинником. Мірний пристрій не слід промивати водою, спиртом чи будь-якими іншими рідинами. Якщо необхідно очистити мірний пристрій, слід протерти його ззовні сухою тканиною.

Враховуючи можливість взаємодії з системою Р450-залежних ферментів, не слід вживати грейпфрути чи грейпфрутовий сік протягом 1 години до прийому препарату.

Застосування при лікуванні дітей. Відсутні доступні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні немовлят. Однак реципієнти трансплантатів, починаючи з 3-місячного віку, приймали циклоспорин у рекомендованій дозі без виникнення особливих проблем, хоча при застосуванні доз, що перевищували верхню межу рекомендованого діапазону, у дітей відзначалася більш виражена схильність до розвитку затримки рідини, судом та артеріальної гіпертензії. Ці явища минають після зменшення дози.

Застосування при лікуванні пацієнтів літнього віку. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® пацієнтам літнього віку обмежений. Однак повідомлень про особливі проблеми, що виникали після застосування циклоспорину у рекомендованій дозі, не надходило. Фактори, що подеколи пов'язані з віком, зокрема порушення функції нирок, роблять необхідним ретельний нагляд і можуть зумовити потребу у корекції дози.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосуваня циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів, вік яких становив 65 років або більше, становила 17,5%. Після трьох-чотирьох місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці, що перевищує значення базової величини на 50% або більше.

Клінічні дослідження із Сандімуном Неоралом® серед реципієнтів трансплантата та пацієнтів з псоріазом не включали достатню кількість учасників віком 65 років або більше, для того щоб зробити будь-які висновки щодо різниці їх відповіді від відповіді учасників молодшого віку. Загалом, вибір дози у пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, яка знаходиться на нижній межі діапазону доз.

Побічні реакції

Багато побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування та змінюються залежно від дози. Спектр побічних ефектів у цілому однаковий при різних показаннях для застосування, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може змінюватись. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у пацієнтів з іншими показаннями для застосування.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, що отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов'язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

При тривалому постмаркетинговому дослідженні у пацієнтів з трансплантатами солідних органів відмічалися такі найбільш серйозні побічні реакції:

дуже часто: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоліт, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція; часто: сепсис, герпетична та кандидозна інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

При тривалому постмаркетинговому дослідженні найбільш частими були такі наступні побічні реакції:

часто: папіломи шкіри, базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, дерматоз Боуена, лімфопроліферативні захворювання; нечасто: себорейний кератоз, меланома, плоскоклітинна карцинома.

Побічні реакції класифіковано за такою частотою: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (≥1/1000, <1/100), рідко поширені (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), включаючи поодинокі повідомлення.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: поширені — лейкопенія; непоширені — анемія, тромбоцитопенія; рідко поширені — мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром, невідомо — тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку метаболізму та живлення: дуже поширені — гіперліпідемія, гіперхолестеринемія; поширені — анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко поширені — гіперглікемія.

З боку нервової системи: дуже поширені — тремор, головний біль, включаючи мігрень; поширені — парестезія; непоширені — ознаки енцефалопатії, такі як судоми, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка; рідко поширені — моторна полінейропатія; дуже рідко поширені — набряк диска зорового нерва, включаючи набряк соска зорового нерва, з можливим зниженням зору, внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії; невідомо — енцефалопатія, включаючи синдром PRES.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені — артеріальна гіпертензія, пощирені — припливи.

З боку травної системи: поширені — нудота, блювання, дискомфорт у животі болі в животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка; рідко поширені — панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: поширені — порушення функцій печінки, гепатотоксичність; невідомо — жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність з інколи летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже поширені — гірсутизм; поширені — гіпертрихоз, акне; непоширені — алергічний висип.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: поширені — м'язові спазми, міалгії; непоширені — м'язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шдяхів: дуже поширені — порушення функціонування нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко поширені — порушення менструального циклу, гінекомастія.

З боку організму в цілому: поширені — втомлюваність, пірексія; непоширені — набряки, збільшення маси тіла.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження

Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінковії недостатності у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

У пацієнтів, яки застосовують інгібітори кальціневріну, включаючи циклоспорин та схеми лікування, які містять циклоспорин збільшен ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреєстацийного застосування Сандімун Неоралу®. Случай виникнення порушень іонного гемостазу, такі як гиперкаліємія, гипомагнезіємія, гипоурикемія які в основному виникають на протязі першого місяця лікування. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Передозування

LD50 циклоспорину при застосуванні внутрішньо становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,480 мг/кг у щурів та > 1000 мг/кг у кролів. LD50 циклоспорину при внутрішньовенному застосуванні становить 148 мг/кг у мишей, 104 мг/кг у щурів та 46 мг/кг у кролів.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування препарату Сандімун Неорал® людей відсутні. Пероральне застосування доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводило до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль і тахікардія, а в деяких пацієнтів — до відносно значних оборотних порушень функцій нирок.

Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призвело до тяжкої інтоксикації.

Лікування

В усіх випадках передозування слід провести загальні підтримуючі заходи, а потім — симптоматичне лікування. Примусове блювання та промивання шлунка можуть допомогти протягом перших годин після перорального застосування. Можуть спостерігатись ознаки нефротоксичності, що повинні минути після відміни препарату. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля. Повідомлялося про артеріальну гіпертензію та судоми у деяких пацієнтів, які приймали циклоспорин у дозах, що виходили за межі рекомендованого діапазону, а також у пацієнтів з високою мінімальною концентрацією циклоспорину у крові. Отже, можна очікувати, що ці явища спостерігатимуться при передозуванні.

Особливості застосування

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах довели, що препарат виявляє токсичний вплив на репродуктивну функцію щурів та кролів.

Досвід застосування Сандімуну Неорал® вагітним жінкам обмежений. Вагітні жінки, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації, до якої включений циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, мають під підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Зібрано дуже обмежену кількість даних про вплив in utero циклоспорину на дітей, після чого лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі.

Проте адекватних і добре контрольованих досліджень за участю вагітних жінок не проводилося, тому Сандімун Неорал® у період вагітності допустимо застосовувати лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал®, не повинні годувати груддю.

Діти.

Відсутні доступні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні немовлят. Однак реципієнти трансплантатів, починаючи з 3-місячного віку, приймали циклоспорин у рекомендованій дозі без виникнення особливих проблем, хоча при застосуванні доз, що перевищували верхню межу рекомендованого діапазону, у дітей відзначалася більш виражена схильність до розвитку затримки рідини, судом та артеріальної гіпертензії. Ці явища минають після зменшення дози.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов'язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим. 

Сандімун Неорал® повинні призначати лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити адекватний нагляд за пацієнтом, включаючи регулярне повне фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників безпеки. Нагляд за пацієнтами, які перенесли трансплантацію та застосовували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, в яких є спеціально підготовлений медичний персонал та які забезпечені адекватними лабораторіями та іншими ресурсами. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування пацієнта.

Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов'язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому лікування згідно з режимом, що включає декілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, подеколи з летальним наслідком.

Через підвищений ризик розвитку раку шкіри, пацієнтів, які застосовують Сандімун Неорал®, слід попереджати про необхідність уникати надлишкового ультрафіолетового опромінювання. Під час застосування препарату пацієнти не повинні одночасно отримувати терапію із застосуванням ультрафіолетового випромінювання типу В або ПУВА фотохіміотерапію.

Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто за участю опортуністичних патогенів.

У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, який може призвести до виникнення нефропатії, пов'язаної з поліомавірусом (PVAN) — зокрема БК (=бацила Коха) — вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і повинні розглядатися в диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів з погіршенням функції нирок або неврологічним симптомом. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Сандімун Неорал® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів з трансплантованою ниркою.

Сандімун Неорал® також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці, яке має оборотний характер, іноді — підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки та нирок, якщо необхідно, слід знизити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Для контролю концентрації циклоспорину в крові найкращим методом є дослідження специфічних моноклональних антитіл (вимір кількості незміненого препарату). Можна використати метод РХВТ (рідинна хроматографія високого тиску), за допомогою якого також виміряються концентрація незміненої речовини. Якщо застосовується плазма або сироватка, то варто дотримуватися стандартної методики поділу (час і температура). Для початкового визначення концентрації циклоспорину у пацієнтів із трансплантатами печінки слід використовувати дослідження специфічних моноклональних антитіл. Можливе також проведення паралельних визначень із використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл, щоб визначити дози, що забезпечують адекватну імуносупресію.

Варто пам'ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі або сироватці — це тільки один з багатьох факторів, що характеризують клінічний стан пацієнта. Результати визначення концентрації циклоспорину є тільки одним із факторів, які використовуються для визначення режиму дозування, їх слід розглядати у взаємозв’язку з іншими клінічними й лабораторними показниками.

При лікуванні препаратом Сандімун Неорал® потрібен регулярний контроль артеріального тиску. При підвищенні тиску повинна бути призначена відповідна терапія для усунення артеріальної гіпертензії.

Оскільки є поодинокі повідомлення про випадки незначного оборотного підвищення рівня вмісту ліпідів у крові при проведенні терапії препаратом, рекомендується до початку лікування та через 1 місяць після його початку провести визначення концентрації ліпідів у крові. У разі виявлення підвищеної концентрації ліпідів слід рекомендувати дієту з обмеженням жирів і, якщо необхідно, зменшити дозу препарату.

Циклоспорин підвищує ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок. Слід також дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину з калійзберігаючими препаратами (такими як діуретики, що перешкоджають виведенню калію, інгібітори ангіотензин-перетворювальних ферментів, антагоністи рецепторів ангіотензину II), з препаратами, що містять калій, а також у разі застосування дієти, збагаченої калієм. У цих випадках рекомендується здійснювати контроль концентрації калію в крові.

Циклоспорин підвищує виведення з організму магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо в перитрансплантаційному періоді. У зв'язку з цим у перитрансплантаційному періоді рекомендується контролювати концентрацію магнію в крові, особливо з появою неврологічної симптоматики. У разі потреби призначають препарати магнію.

При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.

Під час лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною; варто уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Обережність необхідна при одночасному призначенні циклоспорину та лерканідипіну.

Циклоспорин може підвищувати концентрації у крові одночасно введених лікарських засобів, що є субстратами Р-глікопротеїну (P-gp), таких як аліскірен.

Циклоспорин може підвищувати ризик доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнтів з ознаками підвищення внутрішньочерепного тиску необхідно обстежити, а у разі встановлення діагнозу доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії їм слід відмінити циклоспорин з огляду на можливий ризик перманентної втрати зору.

Сандімун Неорал® містить гідрогенізовану рицинову олію Поліоксил 40, що може призвести до шлункових розладів та діареї.

Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал® містять близько 12% (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал® містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива чи 5 мл вина. Це може зашкодити залежним від алкоголю пацієнтам і має враховуватись при лікуванні вагітних чи жінок, які годують груддю, пацієнтів з печінковими захворюваннями чи епілепсією, а також при застосуванні препарату дітям.

Існують відмінності у біодоступності між різними пероральними лікарськими формами циклоспорину, однак препарат Сандімун Неорал®, м'які желатинові капсули, є біоеквівалентним препарату Сандімун Неорал®, розчин оральний.

Додаткові інструкції щодо застосування при показаннях, не пов'язаних із трансплантацією

Пацієнтам з порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

Додаткові інструкції щодо застосування при ендогенному увеїті

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні ендогенного увеїту у дітей обмежений.

Додаткові інструкції щодо застосування при нефротичному синдромі

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно проводити часті оцінювання ниркової функції, а якщо рівень креатиніну у сироватці крові залишається підвищеним більше ніж на 30% відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, слід зменшити дозу препарату Сандімун Неорал® на 25–50%.

Пацієнтам з порушенням функції нирок на вихідному рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

Через зміни у функціонуванні нирок, спричинені нефротичним синдромом, у деяких пацієнтів важко виявити порушення функцій нирок, спричинене застосуванням препарату Сандімун Неорал®. Це пояснює той факт, що в ряді випадків, пов'язаних із застосуванням препарату, структурні зміни в нирках спостерігалися без підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові. Біопсія нирки показана пацієнтам зі стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, що отримували підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал® протягом більше 1 року. У поодиноких випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом, які лікувалися імуносупресантами (у тому числі циклоспорином), відзначалася поява злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна).

Терапія препаратом Сандімун Неорал® пацієнтів з нефротичним синдромом вимагає ретельного моніторингу та подальшого спостереження. Сандімун Неорал® потрібно застосовувати виключно за умови наявності необхідної експертизи та адекватного обладнання, лабораторних та допоміжних медичних ресурсів.

Додаткові інструкції щодо застосування при ревматоїдному артриті

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну у сироватці крові за результатами щонайменше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівнів креатиніну у сироватці крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і 1 раз на місяць надалі. Після 6 місяців терапії рівень креатиніну в сироватці варто визначати кожні 4–8 тижнів залежно від стану основного захворювання, виду супутньої терапії й супутніх захворювань. Більш частий контроль необхідний при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал®, при приєднанні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або підвищенні їх дози. Оскільки фармакодинамічна взаємодія між циклоспорином та НПЗП може спричинити небажаний вплив на функцію нирок, слід дотримуватись обережності, продовжуючи терапію НПЗП.

Якщо рівень креатиніну у сироватці крові залишається підвищеним більш ніж на 30% відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити. Якщо рівень креатиніну у сироватці підвищується більш ніж на 50%, зменшення дози на 50% є обов'язковим. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники креатиніну залишаються у межах нормального діапазону значень. Якщо зменшення дози не забезпечує успішного зниження рівнів креатиніну протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.

Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Комбінацію нестероїдних протизапальних препаратів та циклоспорину слід застосовувати пацієнтам з ревматоїдним артритом з обережністю та у супроводі особливо ретельного моніторингу функції нирок, як це описано вище.

Оскільки гепатотоксичність є потенційним побічним ефектом нестероїдних протизапальних препаратів, рекомендується регулярний моніторинг печінкової функції, якщо препарат Сандімун Неорал® призначають пацієнтам з ревматоїдним артритом одночасно з цими лікарськими засобами.

Застосування терапії циклоспорином для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом вимагає ретельного моніторингу та подальшого спостереження. Сандімун Неорал® слід застосовувати виключно за умови наявності необхідної експертизи та адекватного обладнання, лабораторних та допоміжних медичних ресурсів.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом відзначається підвищена частота злоякісних пухлин порівняно із загальною популяцією. Застосування хворобомодифікуючих препаратів додатково підвищує ризик злоякісних новоутворень. Підвищення частоти злоякісних новоутворень внаслідок застосування циклоспорину при лікуванні ревматоїдного артриту порівняно із застосуванням інших хворобомодифікуючих препаратів доведено не було.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних препаратів (у тому числі циклоспорину), при застосуванні препарату Сандімун Неорал® слід пам'ятати про підвищений ризик виникнення лімфопроліферативних порушень. Слід бути особливо обережним при застосуванні препарату Сандімун Неорал® в комбінації з метотрексатом .

Додаткові інструкції щодо застосування при псоріазі

Перед початком терапії слід провести ретельний дерматологічний та фізикальний медичний огляд, включаючи визначення артеріального тиску та функції нирок не менше ніж 2 рази, щоб точно оцінити вихідний стан хворого.

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну у сироватці крові за результатами щонайменше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівнів креатиніну у сироватці крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії.

Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, обстеження слід проводити з місячним інтервалом. Якщо рівень креатиніну у сироватці крові підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30% відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити на 25–50%. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники креатиніну залишаються у межах нормального діапазону значень. Якщо зменшення дози не забезпечує успішного зниження рівнів креатиніну протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® також рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Призначення препарату пацієнтам літнього віку можливе тільки у випадках інвалідуючого псоріазу, при цьому необхідний ретельний контроль функції нирок. Досвід застосування препарату при лікуванні псоріазу в педіатричній практиці обмежений. Є повідомлення про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри, як і при інших видах загальноприйнятого імуносупресивного лікування, у пацієнтів, хворих на псоріаз, які отримували лікування циклоспорином. При наявності уражень шкіри, нетипових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісний характер або передраковий стан слід провести біопсію до початку лікування із застосуванням препарату Сандімун Неорал®. Лікування препаратом пацієнтів зі злоякісними або передраковими ураженнями шкіри можливе тільки після відповідного лікування цих уражень або при відсутності альтернативної ефективної терапії. У декількох пацієнтів, хворих на псоріаз, які отримували лікування препаратом Сандімун Неорал®, спостерігалися лімфопроліферативні захворювання. У цих випадках негайна відміна препарату давала змогу припинити ці процеси.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або ПУВА фотохіміотерапію.

Лікування препаратом Сандімун Неорал® та його моніторинг слід проводити під наглядом дерматолога, який має досвід лікування тяжких захворювань шкіри.

Додаткові інструкції щодо застосування при атопічному дерматиті

Перед початком терапії слід провести ретельний дерматологічний та фізикальний медичний огляд, включаючи визначення артеріального тиску та функції нирок не менше ніж 2 рази, щоб точно оцінити вихідний стан хворого.

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну у сироватці крові за результатами щонайменше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівні креатиніну у сироватці крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії.

Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, обстеження слід проводити з місячним інтервалом. Якщо рівень креатиніну у сироватці крові підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30% відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити на 25–50%. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники пацієнтів залишаються у межах нормального діапазону значень. Якщо зменшення дози не забезпечує успішного зниження рівнів креатиніну протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® також рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні атопічного дерматиту в педіатричній практиці обмежений. Призначення препарату пацієнтам літнього віку можливе тільки у випадках інвалідуючого характеру захворювання, при цьому необхідно забезпечити ретельний контроль функціонування нирок. Доброякісна лімфаденопатія звичайно пов'язана з раптовими загостреннями атопічного дерматиту. Вона минає або самостійно, або при загальному полегшенні стану захворювання. Лімфаденопатію, що розвинулася при лікуванні циклоспорином, необхідно регулярно контролювати. У разі, якщо лімфаденопатія зберігається незважаючи на зниження активності захворювання, слід провести біопсію для виключення наявності лімфоми. Активні випадки простого герпесу разі вилікувати до початку застосування препарату Сандімун Неорал®, але поява простого герпесу не є причиною для відміни прийому препарату, якщо лікування вже розпочато, за винятком тяжких випадків. Шкірні інфекційні захворювання, спричинені золотистим стафілококом (Staphylococcus aureus), не є абсолютним протипоказанням для застосування терапії Сандімуном Неоралом®, але повинні контролюватися застосуванням відповідних антибактеріальних препаратів. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, за відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або ПУВА фотохіміотерапію.

Лікування препаратом Сандімун Неорал® та його моніторинг слід проводити під наглядом дерматолога, який має досвід лікування тяжких захворювань шкіри.

Застосування препарату в педіатрії при не пов'язаних з трансплантацією показаннях

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов'язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Даних немає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Харчові взаємодії

При супутньому застосуванні грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче зазначені ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину в плазмі або крові за рахунок пригнічення або індукції ферментів, які беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема CYP3A4. Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, а також перешкоджає транспортуванню Р-глікопротеїном багатьох лікарських засобів, що може підвищувати рівень вмісту в плазмі супутніх медикаментів, які є субстратами для цього ферменту та/або ним переносяться.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину в плазмі або крові: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин при його внутрішньовенному введенні; рифампіцин, октреотид; пробукол; орлістат; препарати, що містять звіробій (Нypericum perforatum); тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину в плазмі крові: деякі антибіотики-макроліди (в основному еритроміцин, азитроміцин і кларитроміцин); кетоконазол, флуконазол, ітраконазол; вориконазол; дилтіазем, нікардипін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холієва кислота і її похідні, інгібітори утворення протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Інші значущі взаємодії

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Сандімун Неорал® та препаратів, що чинять нефротоксичну дію, наприклад аміноглікозидів (гентаміцину, тобраміцину), амфотерицину В, ципрофлоксацину, ванкоміцину, триметоприму з сульфаметоксазолом; нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі диклофенаку, напроксену, суліндаку); мелфалану, гістамінних антагоністів Н2-рецепторів (наприклад циметидину, ранітидину); метотрексату. Одночасний прийом із такролімусом підвищує ризик виникнення нефротоксичності, тому його слід уникати.

Поєднане застосування ніфедипіну і циклоспорину може спричинити більш виражену гіперплазію ясен, ніж при монотерапії циклоспорином.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну значення AUC лерканідипіну зростає втричі, значення AUC циклоспорину — на 21%. Тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

Циклоспорин — високопотужний інгібітор Р-gp, який може спричиняти зростання плазмових концентрацій одночасно прийнятих лікарських засобів, що є субстратами P-gp, таких як аліскірен. Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Рекомендується обережність при одночасному призначенні циклоспорину та аліскірену.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, які мають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов'язане зі зростанням їх біодоступності.

Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ–КоА-редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.

При застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та у рідкісних випадках — флувастатин, під час проведення постмаркетингових досліджень та згідно з літературними даними повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м'язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Терапію статинами можна бути тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Одночасне застосування циклоспорину та розавустину протипоказане.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Рекомендації

У разі необхідності терапії, незважаючи на потенційну взаємодію з циклоспорином, слід дотримуватись таких рекомендацій:

  • під час застосування ліків, які спричиняють нефротоксичний синергізм, слід уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну). У разі недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно з циклоспорином, треба негайно відкоригувати або відмінити з подальшим призначенням альтернативного лікування;
  • існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантата спостерігається порушення функції нирок, яке має оборотний характер (пов'язане зі зростанням рівня креатиніну у сироватці) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У разі значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію.

Препарати, що, як відомо, зменшують або збільшують біодоступність циклоспорину

Реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові, зокрема на початку та наприкінці лікування іншими препаратами; у разі необхідності дозу Сандімуну Неоралу® потрібно відкоригувати.

При показаннях, не пов'язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв'язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. У разі одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівні циклоспорину у крові, більш важливе значення може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів дії препарату Сандімун Неорал®, ніж визначення рівня циклоспорину у крові.

Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну пацієнтам, у яких раніше під час лікування препаратом Сандімун Неорал® розвинулась гіперплазія ясен.

Пацієнти, які застосовують НПЗП з високим ефектом «першого проходження» (наприклад диклофенак), повинні застосовувати ці препарати у більш низьких дозах, ніж ті пацієнти, які не застосовують Сандімун Неорал®. При одночасному застосуванні диклофенаку та циклоспорину дозу диклофенаку слід зменшити приблизно наполовину.

Якщо дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази застосовують одночасно з препаратом Сандімун Неорал®, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легенів.

Проведені успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики та лікування відторгнення трансплантата та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовувався як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Виражений сприятливий ефект циклоспорину доведений у пацієнтів з тяжкими формами псоріазу, атопічним дерматитом, ревматоїдним артритом та нефротичним синдромом — станами, в основі яких можуть лежати імунологічні механізми.

Дослідження на тваринах демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує вироблення та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. Він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.

Фармакокінетика.

Сандімун Неорал® — вдосконалена лікарська форма діючої речовини циклоспорину. Сандімун Неорал® — це преконцентрований препарат циклоспорину, що піддається процесу мікроемульсифікації у присутності води, утворюючи форму напою або форму рідини для введення у шлунково-кишковий тракт. Сандімун Неорал® знижує рівень варіабельності фармакокінетичних показників в одного пацієнта, забезпечуючи більш стабільний профіль всмоктування та менший вплив одночасно вжитої їжі та присутності жовчі. У ході фармакокінетичних та клінічних досліджень було доведено, що взаємозв'язок між мінімальним рівнем концентрації (Cmin) та загальною експозицією (AUC) є значно міцнішим при застосуванні препарату Сандімун Неорал®, ніж при застосуванні препарату Сандімун. Таким чином, Сандімун Неорал® забезпечує більшу прогнозованість та безперервність експозиції циклоспорину.

Наявні дані показують, що після переходу з прийому препаратів Сандімун, м'які желатинові капсули, та Сандімун, розчин оральний, на прийом препарату Сандімун Неорал® у співвідношенні доз 1:1, мінімальні концентрації у цільній крові є порівнянними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону мінімальних концентрацій. Порівняно з пероральним прийомом препарату Сандімун (при застосуванні якого максимальна концентрація у крові досягається протягом 1–6 годин) препарат Сандімун Неорал® швидко всмоктується (внаслідок чого середнє значення tmax є меншим на 1 годину, а середнє значення Cmax — вищим на 59%) і демонструє в середньому вищу на 29% біодоступність. У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із трансплантатами нирок, які перебувають на підтримуючому лікуванні, спостерігалася виражена кореляція (r2) між мінімальною концентрацією (Cmin) та експозицією (AUC) (0,8).

Циклоспорин розподіляється більшою мірою поза кров'яним руслом. У крові 33–47% циклоспорину знаходиться у плазмі, 4–9% — у лімфоцитах, 5–12% — у гранулоцитах і 41–58% — в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90%.

Циклоспорин значною мірою зазнає біотрансформації, внаслідок чого утворюються приблизно 15 метаболітів. Не існує будь-якого одного головного шляху метаболізму. Препарат виводиться переважно з жовчю і тільки 6% прийнятої перорально дози виводиться із сечею (причому у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%).

Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину досить варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту пацієнтів. Значення кінцевого періоду напіввиведення коливаються від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, колір — від жовтого до світло-жовтого або відповідно від коричнювато-жовтого до світло-коричнювато-жовтого. Оскільки препарат містить масляні компоненти натурального походження, які мають тенденцію тверднути при низькій температурі, при температурі нижче 20 °С препарат може набути желеподібної консистенції, яка зникає при підвищенні температури до 30 °С. Проте може залишитися незначна кількість пластівців або незначний осад. Ці явища не впливають на ефективність і безпеку препарату, і дозування за допомогою мірного шприца залишається точним.

Термін придатності

3 роки.

Розчин слід застосувати протягом 2-х місяців з моменту розкриття флакона.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 15 до 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 50 мл у флаконі з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з гумовою кришкою. Флакон разом із дозувальним комплектом (дозувальним шприцом та адаптером для шприца) вміщують у коробку з картону пакувального.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Делфарм Хюнінг С. А. С. / Delpharm Huningue S.A.S.

Місцезнаходження

Вул. де ля Шапель 26, 68330 Хюнінг, Франція/ 26 rue de la Chapelle,

68330 Huningue, France.

Дата додавання: 10.09.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій