РОВІКС, таблетки

Апотекс

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

табл. в/плівк. обол. 5 мг блістер, № 10, № 30, № 60

табл. в/плівк. обол. 10 мг блістер, № 10, № 30, № 60

табл. в/плівк. обол. 20 мг блістер, № 10, № 30

табл. в/плівк. обол. 40 мг блістер, № 10, № 30

Затверджено МОЗ Украiни від 2013-11-12 р. № 968. Р.п. № UA/13316/01/03,UA/13316/01/04

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг (у вигляді розувастатину кальцію);

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний; плівкова оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза; гідроксипропілцелюлоза; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172) (для 5 мг); заліза оксид червоний (Е 172) (для 10, 20 і 40 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС С10А А07.

Клінічні характеристики

Показання

Дорослі

Лікування гіперхолестеринемії

Первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія) або змішана дисліпідемія (тип ІІb) — як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних методів (таких як фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія — як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли такі види лікування не є доречними.

Профілактика серцево-судинних порушень

Ровікс показаний для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних подій у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів ризику, як вік, артеріальна гіпертензія, низький рівень холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.

Лікування атеросклерозу

З метою сповільнення або відстрочки прогресування захворювання у пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.

Діти (віком від 10 до 17 років: хлопчики — стадія ІІ за шкалою Таннера та вище, дівчата — щонайменше через рік після першої менструації).

Лікування первинної гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаної дисліпідемії (тип ІІb) внаслідок гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних методів (таких як фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до розувастатину або до будь-якої допоміжної речовини;
  • захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
  • тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
  • міопатія;
  • одночасне застосування циклоспорину;
  • період вагітності та годування груддю, крім того препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

  • порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
  • гіпотиреоз;
  • наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
  • наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
  • зловживання алкоголем;
  • ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;
  • належність пацієнтів до монголоїдної раси;
  • супутнє застосування фібратів.

Спосіб застосування та дози

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Ровікс можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не розжовувати і не подрібнювати, ковтати цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовувати статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити до наступної. Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж за менших доз, титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату дозою 20 мг і які повинні перебувати під регулярним наглядом. На початку застосування дози 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних порушень

У ході досліджень зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком понад 70 років становить 5 мг. Немає потреби в іншому корегуванні дози залежно від віку.

Застосування дітям (10–17 років)

Звичайна доза препарату для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5–20 мг один раз на добу перорально. Для досягнення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпека та ефективність доз, що перевищують 20 мг, у цій популяції не вивчались.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корегуванні дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Ровіксу протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів з 7 балами за шкалою Чайлд-П’ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником вище 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю відсутній. Ровікс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжкими порушенням функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому їм застосовувати Ровікс у дозі вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалась підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c.421AA, порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c.421CC, пов’язані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами c.521CC або c.421AA максимальна рекомендована добова доза Ровіксу становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Ровіксу разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). За можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування Ровіксом. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Ровіксом уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Ровіксу.

Побічні реакції

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Ровіксу, зазвичай слабкі та тимчасові. Побічні реакції наведені далі відповідно до частоти виникнення: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10 000, <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

З боку імунної системи: рідко — реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет1,2.

З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — запор, нудота, біль у животі; рідко — панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — свербіж, висип та кропив’янка.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто — міалгія, рідко — міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліз.

Загальні розлади: часто — астенія.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

1Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м2, підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

2Згідно з результатами дослідження JUPITER (загальна частота повідомлень при застосуванні розувастатину — 2,8%; плацебо — 2,3%) насамперед у пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку цукрового діабету.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної тест-смужкою). Зміни вмісту білка у сечі від «відсутності» чи «слідів» до «++» або більше зареєстровані через деякий час у <1% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення рівня білка у сечі від «відсутності» чи «слідів» до «+» спостерігалось при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявив причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

У пацієнтів, які застосовували препарати розувастатину, з низькою частотою спостерігалась гематурія.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та рідко рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз >20 мг. При застосуванні розувастатину, а також інших статинів повідомляли про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були пов’язані з нирковою недостатністю.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (>5 × верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося пропорційне до дози зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, спостерігались патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого походження. У більшості випадків протеїнурія стає менш вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

Інші ефекти

У довготривалих контрольованих клінічних дослідженнях розувастатин не продемонстрував шкідливого впливу на очні лінзи.

У пацієнтів, що лікувалися препаратами розувастатину, не було виявлено порушень функцій кори надниркових залоз.

Постмаркетинговий досвід застосування

Окрім вищезазначеного, було зареєстровано такі явища.

З боку нервової системи: дуже рідко — поліневропатія, втрата пам’яті.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома — кашель, диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома — діарея.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко — жовтяниця, гепатит; рідко — підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: частота невідома — синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже рідко — артралгія; частота невідома — імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку нирок: дуже рідко — гематурія.

Загальні порушення та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: частота невідома — набряк.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома — гінекомастія.

З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – тромбоцитопенія.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі небажані явища:

  • депресія;
  • порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари;
  • розлади статевої функції;
  • окремі випадки інтерстиціального захворювання легенів, особливо у випадку тривалої терапії;
  • захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

Діти (10–17 років)

Профіль безпеки Ровіксу для дітей та дорослих подібний, хоча у ході досліджень розувастатину у дітей після вправ чи значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК >10×ВМН та м’язові симптоми, що згодом минали без переривання лікування. Проте і для дітей і для дорослих застереження при застосуванні Ровіксу однакові.

Передозування

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемоліз буде ефективним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ровікс протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку в період лікування Ровіксом повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Діти.

Не рекомендується застосування препарату дітям віком до 10 років.

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Таннера у дітей віком 10–17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів застосування розувастатину будь-якого впливу на зріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

Особливості застосування

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин у високих дозах, особливо дозу 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за тест-смужкою), переважно канальцевого походження та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко — рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз розувастатину, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов’язані із застосуванням розувастатину, траплялися частіше при дозі 40 мг.

Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксимальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня креатинкінази у сироватці крові під час лікування або після припинення лікування статинами (у тому числі розувастатином). У такому випадку можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Рівні КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення рівня цього фермента, які можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні КФК значно підвищені (> 5 × ВМН) протягом 5–7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень >5 × ВМН, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Ровікс, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

  • порушення функції нирок;
  • гіпотиреоз;
  • наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
  • наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
  • зловживання алкоголем;
  • вік >70 років;
  • ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;
  • одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 × ВМН).

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясований м’язовий біль, м’язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, Ровікс або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.

У ході досліджень у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому Ровікс не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Ровіксу із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Ровіксу в дозі 40 мг та фібратів протипоказане.

Ровікс слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, такими як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату в плазмі.

Ровікс не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні чи електролітні порушення або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Ровікс слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує ВМН, застосування Ровіксу слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) повідомлялося частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Ровіксу.

Раса

У ході досліджень фармакокінетики спостерігалось зростання системної експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендоване.

Інтерстиціальне захворювання легенів

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легенів були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легенів, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Діти від 10 до 17 років

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Таннера у дітей віком 10–17 років оцінювався лише протягом одного року.

Непереносимість глюкози

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що Ровікс впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ферменти цитохрому Р-450

Дані in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не має клінічно значущої взаємодії (як субстрат, інгібітор чи індуктор) з цитохромом Р-450.

Транспортні білки

Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення Ровіксу з лікарськими засобами — інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину в плазмі та збільшення ризику міопатії (див. табл.).

Таблиця. Дія на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зниження) лікарських засобів, що вводяться одночасно, за даними опублікованих клінічних досліджень:

Режим дозування лікарського засобу Режим дозування розувастатину Зміна AUC розувастатину
Циклоспорин, від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців 10 мг один раз на добу, 10 днів 7,1 рази ↑
Атаназавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів 10 мг, разова доза 3,1 рази ↑
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів 20 мг один раз на добу, 7 днів 2,1 рази ↑
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів 80 мг, разова доза 1,9 рази ↑
Елтромбопаг 75 мг один раз на добу, 10 днів 10 мг, разова доза 1,6 рази ↑
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів 10 мг один раз на добу, 7 днів 1,5 рази ↑
Типранавір 500 мг /ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів 10 мг, разова доза 1,4 рази ↑
Дронедарон 400 мг двічі на добу Дані відсутні 1,4 рази ↑
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів 10 мг або 80 мг, разова доза 1,4 рази ↑
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів 10 мг один раз на добу, 14 днів 1,2 рази ↑
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 8 днів 10 мг, разова доза
Алеглітазар 0,3 мг 7 днів 40 мг 7 днів
Силімарин 140 мг тричі на добу, 5 днів 10 мг, разова доза
Фенофібрат 67 мг тричі на добу, 7 днів 10 мг 7 днів
Рифампін 450 мг один раз на добу, 7 днів 20 мг, разова доза
Кетоконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів 80 мг, разова доза
Флюконазол 200 мг один раз на добу, 11 днів 80 мг, разова доза
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу 7 днів 80 мг, разова доза 28% ↓
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів 20 мг, разова доза 47% ↓

Коли необхідно застосовувати Ровікс разом з іншими лікарськими засобами, що збільшують експозицію розувастатину, дози Ровіксу слід корегувати. Слід починати з дози 5 мг один раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази і більше. Максимальна добова доза Ровіксу повинна бути скорегована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відмічається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Ровіксу відбувається за відсутності взаємодії лікарських засобів. Наприклад, рекомендується доза Ровіксу 5 мг при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 раза), доза 10 мг — при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення в 3,1 раза) та доза Ровіксу 20 мг — при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 раза).

Антацидні препарати

Одночасне застосування Ровіксу із суспензією антациду, що містить гідроксиди алюмінію і магнію, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50%. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалось.

Похідні фіброєвої кислоти (фібрати), у тому числі гемфіброзил, та інші гіполіпідемічні препарати

З огляду на дані спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (≥1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Доза Ровіксу 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів. Лікування Ровіксом у таких випадках слід починати з дози 5 мг.

Циклоспорин

Одночасне застосування не впливало на плазмові концентрації циклоспорину.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування Ровіксом або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну K (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення Міжнародного нормалізованого індексу (МНІ). Після відміни Ровіксу або зменшення його дози МНІ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНІ. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну K, рекомендовано контролювати МНІ як на початку лікування Ровіксом, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Езетиміб

Одночасне застосування препаратів розувастатину та езетимібу не впливало на значення AUC або Cmax будь-якого з препаратів. Однак фармакодинамічної взаємодії між Ровіксом та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів, виключити не можна.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижує AUC(0-t) розувастатину на 20%, а Cmax — на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Ровікс та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак комбінація розувастатину з ГЗТ широко застосовувалася жінкам під час клінічних досліджень та переносилась добре.

Інгібітори протеази (лопінавір/ритонавір)

У ході дослідження фармакокінетики супутнє застосування 20 мг розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до підвищення рівноважних AUC(0–24) та Cmax розувастатину у 2 та 5 разів відповідно. Взаємодія між Ровіксом та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Інші лікарські засоби

З огляду на дані спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

У клінічних дослідженнях розувастатин застосовувався одночасно з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і ГЗТ. Ці дослідження не показали жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину (ХС). Основним місцем дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез ХС та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального ХС та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість ХС-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії Ровіксом, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується протягом лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р-450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил- та лактонові метаболіти. N-дисме-тилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих монголоїдної раси, які проживають в Азії, показали збільшення AUC та Cmax приблизно удвічі порівняно з показниками пацієнтів європеоїдної раси, що мешкають в Європі та Азії. Не виявлено впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилрозувастатину у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі крові пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих із різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П’ю спостерігалося подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П’ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази, включаючи розувастатин, зв’язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов’язані з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 раза порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг — жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «АРО» з одного боку та «ROS» над «5» — з іншого;

таблетки 10 мг — рожеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «АРО» з одному боку та «ROS» над «10» — з іншого;

таблетки 20 мг — рожеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «АРО» з одного боку та «ROS» над «20» — з іншого;

таблетки 40 мг — рожеві овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «АРО» з одного боку та «ROS40» — з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці (таблетки по 5 і 10 мг); по 3 блістери у картонній коробці (таблетки по 20 і 40 мг).

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Апотекс Інк./Apotex Inc.

Місцезнаходження

150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, Канада, M9L 1T9 /150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.

4100 Вестон Роад, Вестон, Онтаріо, Канада, M9L 2Y6 /4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6.

Дата додавання: 17.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій