0
UA | RU

КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ (CLOPIDOGREL-SANOFI)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 75 мг блістер у картонній коробці № 30
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 75 мг блістер у картонній коробці № 90
РечовинаКількість
Клопідогрель75 мг
Допоміжні речовини: маніт (Е421), целюлоза мікрокристалічна, макрогол 6000, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рицинова гідрогенізована, Opadry 32К14834, тип ІІ (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), триацетин, заліза оксид червоний (Е172)), віск карнаубський..
№ UA/11825/01/01 від 15.08.2016
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування АДФ з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелу. Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрел незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелом, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40–60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Всмоктування. Після перорального одноразового та багаторазового застосування дози 75 мг/добу клопідогрел швидко всмоктується. Середня Cmax у плазмі крові незміненого клопідогрелу (близько 2,2–2,5 нг/мл після одноразового перорального застосування дози 75 мг) досягалася приблизно через 45 хв після застосування дози. Абсорбція становить не менше ніж 50%, як показує екскреція метаболітів клопідогрелу із сечею.

Розподіл. Клопідогрел і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro зворотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98 і 94% відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрел перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрел. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна — активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP 2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP 1A2, CYP 2B6 і CYP 3A4. Активний метаболіт клопідогрелу (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 год після отримання внутрішньо міченого 14C-клопідогрелу у людини близько 50% мітки виводилося із сечею і близько 46% — з калом. Після одноразового перорального застосування дози 75 мг Т½ клопідогрелу становить близько 6 год. Т½ основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 год після одноразового і багаторазового прийому препарату.

Фармакогенетика. CYP 2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP 2C19. Алель CYP 2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 становлять більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) раси зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, відмічають значно рідше. До них належать CYP 2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними, генотипи CYP 2C19, які відповідають зниженому метаболізму, виявляють у 2% представників народів Кавказу, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP 2C19.

У перехресному дослідженні за участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP 2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг/добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг/добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 63–71% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24% (24 год) і 37% (день 5-й) порівняно з ПАТ 39% (24 год) і 58% (день 5-й) у осіб з інтенсивним метаболізмом та 37% (24 год) і 60% (день 5-й) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32% (24 год) і 61% (день 5-й), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP 2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, у метааналізі 6 досліджень із урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, продемонстровано, що концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 28% у осіб з проміжним метаболізмом і на 72% у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 та 21,4% відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP 2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчався. Проте проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-ТІМI 28 (n=227), TRITON-T1MI 38 (n=1477) і ACTIVE-A-(n=601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON-TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) у комбінованій групі, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, відмічали значно вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж в осіб з інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом виявлена підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

У аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелу не досліджували у наступних особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5–15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно з таким ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелу на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелу на добу впродовж 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP 2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP 2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. Фармакогенетика). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Доклінічні дані з безпеки. Побічними ефектами, що найчастіше відмічалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелу на добу у людини, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні терапевтичних доз клопідогрелу у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не виявлено.

При введенні високих доз клопідогрелу тваринам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникали гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелу мишам упродовж 78 тиж та щурам упродовж 104 тиж у дозах до 77 мг/кг/добу (що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелу на добу у людини) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.

Проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелу в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрел не впливав на репродуктивну функцію самців та самиць щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лактації клопідогрел призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелом довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Показання КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ

профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

− у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування — через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування — через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 міс після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

− у хворих із гострим коронарним синдромом:

− із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

− із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, що мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, яким протипоказане лікування антагоністами вітаміну К і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Застосування КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ

дорослі та хворі літнього віку. Клопідогрель-Санофі призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелом розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК) у дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг.

Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 міс, а максимальний ефект виявляли через 3 міс лікування.

У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелу. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тиж. Користь від комбінації клопідогрелу з АСК довше 4 тиж при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелом слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг/добу) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

У випадку пропуску прийому дози:

− якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 год, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

− якщо минуло більше 12 год, пацієнту слід прийняти наступну чергову дозу у звичний час і не подвоювати дозу для компенсування пропущеної дози.

Діти. Клопідогрел не слід застосовувати у дітей, оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. Фармакодинаміка).

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Протипоказання

підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Побічна дія

короткий опис профілю безпеки. Безпека застосування клопідогрелу досліджена у більш ніж 44 000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більше ніж 12 000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що відмічали у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелу у дозі 75 мг/добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг/добу незалежно від віку, статі або раси хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховували дані про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що відмічалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговий період, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3%. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелу та АСК.

У дослідженні CURE не виявлено підвищення частоти виникнення великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6% у групі клопідогрель + АСК та 6,3% у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY виявлено загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрел + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметрами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебральних кровотеч була низькою і подібною в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7% проти 4,3%). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3% у групі клопідогрель + АСК, 3,5% у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5% проти 1,8%). Виявлено збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрел + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8% відповідно). Між цими групами не виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1% у групі клопідогрель + АСК та 0,7% у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8% та 0,6% відповідно).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці. Побічні ефекти, які відмічені під час клінічних досліджень або при застосуванні засобу в клінічній практиці, наведені у табл. 1. Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома. Для кожного класу системи органів побічні ефекти представлені в порядку зниження їх тяжкості.

Таблиця 1

Системи органів Часто Нечасто Рідко Дуже рідко, частота невідома
З боку крові та лімфатичної системи   Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку серця       Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелу*
З боку імунної системи       Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість до тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрел) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)*
Психічні порушення       Галюцинації, сплутаність свідомості
З боку нервової системи   Внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення   Зміна смакового сприйняття
З боку органа зору   Кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)    
З боку органа слуху та лабіринту     Вертиго  
З боку судин Гематома     Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Носова кровотеча     Кровотечі респіраторних органів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія
З боку ШКТ Шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм Ретроперитонеальний крововилив Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
З боку гепатобіліарної системи       Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин Підшкірний крововилив Висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)   Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, еритематозний або ексфоліативний висип, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плескатий лишай
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини       Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідних шляхів   Гематурія   Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
З боку репродуктивної системи та молочних залоз     Гінекомастія  
Загальні розлади і реакції у місці введення Кровотечі у місці ін’єкції     Лихоманка
Зміни у результатах лабораторних досліджень   Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів    

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Особливості застосування

кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату виявлено симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрел слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі прийому пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

У випадку планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелом слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям (у тому числі стоматологам) про те, що вони приймають клопідогрел, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелом (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко відмічали випадки ТТП після застосування клопідогрелу, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або лихоманкою. ТТП потенційно є станом, що загрожує життю та потребує негайного лікування, зокрема плазмаферезом.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелу. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, що супроводжується або не супроводжується кровотечею, повинно бути розглянуто питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря й отримувати лікування, застосування клопідогрелу повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрел у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: за даними медичної літератури, у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP 2C19 спостерігається нижча концентрація активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелу.

Оскільки клопідогрел перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, перелік інгібіторів CYP 2C19 наведений у розділі Фармакокінетика).

Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP 2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонної помпи, не є однаковим, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які знижують продукування кислоти у шлунку, такі як блокатори Н2-рецепторів або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу, немає.

Субстрати CYP 2C8. Потрібна обережність для пацієнтів, які одночасно застосовують клопідогрел та лікарські засоби, які є субстратами CYP 2C8 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Перехресна реактивність до тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрел, тиклопідин, прасугрел), тому що надходили повідомлення про перехрестну реактивність до тієнопіридинів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, у яких в анамнезі є алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї самої або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрел слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Допоміжні речовини. Клопідогрель-Санофі містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід приймати цей препарат.

Клопідогрель-Санофі містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо залишків та відходів. Невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності та годування грудьми. Через відсутність клінічних даних щодо застосування клопідогрелу у період вагітності небажано призначати препарат вагітним (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. Доклінічні дані з безпеки).

Невідомо, чи екскретується клопідогрел у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Клопідогрель-Санофі годування грудьми слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не виявлено негативного впливу клопідогрелу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортом або іншими механізмами. Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортним засобом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

лікарські засоби, пов’язані з підвищеним ризиком виникнення кровотеч. Через потенційний адитивний ефект підвищується ризик виникнення кровотеч. Одночасне застосування лікарських засобів, пов’язаних з підвищеним ризиком виникнення кровотеч, слід проводити з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Хоча застосування клопідогрелу у дозі 75 мг/добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелу та варфарину підвищує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Клопідогрел слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

АСК не змінює інгібіторну дію клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелу. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Незважаючи на це, клопідогрел і АСК приймали разом протягом до одного року (див. розділ Фармакодинаміка).

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, клопідогрел не потребував корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних засобів та гепарину досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що відмічена при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

НПЗП. У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

СІЗЗС. Оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч, одночасне застосування клопідогрелу та СІЗЗС слід проводити з обережністю.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрел перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2 C19 (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).

До препаратів, що пригнічують активність CYP 2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи. Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з клопідогрелом або у межах 12 год між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зниженням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримувальна доза). Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелом є аналогічною.

У результаті обсерваційного та клінічного випробувань отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелом застосовувати омепразол або езомепразол (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Менш виражене зниження концентрації метаболіту у крові виявлено при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазмова концентрація активного метаболіту знизилася на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зниженням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелу та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які знижують продукування кислоти у шлунку, такі як, наприклад, блокатори Н2-рецепторів або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелу одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не виявлено. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелу залишилася практично не зміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелом.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.

Дані, отримані в ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі крові таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелом.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP 2C8. Показано, що клопідогрел підвищує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP 2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. З огляду на ризик підвищення концентрації в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелу та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP 2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

За винятком досліджень взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, про що йдеться вище, досліджено взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелу, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень ХС, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримували антиретровірусну терапію (АРТ), посилену ритонавіром або кобіцистатом, продемонстровано суттєво нижчі рівні активного метаболіту клопідогрелу та знижене пригнічення агрегації тромбоцитів. Хоча клінічна значущість цих даних остаточно не з’ясована, надходили спонтанні повідомлення про випадки реоклюзії після усунення обструкції судин або виникнення тромботичних подій на тлі застосування навантажувальної схеми лікування клопідогрелом у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримували посилену АРТ. Концентрації клопідогрелу та середні рівні пригнічення агрегації тромбоцитів можуть знижуватися при одночасному застосуванні ритонавіру. У зв’язку з цим одночасне застосування клопідогрелу разом із посиленою АРТ не рекомендується.

Передозування

при передозуванні клопідогрелу може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелу невідомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелу може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Умови зберігання

не потребує особливих умов зберігання.

Інструкція МОЗ
Дата додавання: 12.06.2021 р.
© Компендіум 2021

Діагнози, при яких застосовують КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ

Аденовірусна пневмонія МКХ J12.0
Атеросклероз артерій кінцівок МКХ I70.2
Атеросклеротична хвороба серця МКХ I25.1
Варикозне розширення вен нижніх кінцівок без виразки або запалення МКХ I83.9
Вторинна гіпертензія неуточнена МКХ I15.9
Гіпертензивна [гіпертонічна] хвороба з переважним ураженням серця без (застійної) серцевої недостатності МКХ I11.9
Гіпертонічна хвороба (ГБ) з ураженням серця і серцевою недостатністю (СН) МКХ I11.0
Гостра респіраторна вірусна інфекція МКХ J06.9
Гострий трансмуральний (з зубцем Q) інфаркт нижньої стінки міокарда МКХ I21.1
Гострий трансмуральний інфаркт передньої стінки міокарда МКХ I21.0
Диспепсія (порушення травлення) МКХ K30
Змішана астма МКХ J45.8
Ішемічна хвороба серця (ІХС) постінфарктна (перенесений в минулому інфаркт міокарда) МКХ I25.2
Ішемічна хвороба серця з гіпертонічною хворобою (ІХС з ГХ) МКХ I25.9
Ішемічна хвороба серця зі стенокардією МКХ I25.0
Коронавирусная инфекция COVID-19 МКХ U07.1
Наслідки інфаркту мозку МКХ I69.3
Нестабільна стенокардія МКХ I20.0
Стенокардія МКХ I20.9
Стенокардія з документально підтвердженим спазмом МКХ I20.1
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko