0
UA | RU

Онгліза (Onglyza)

Склад і форма випуску

РечовинаКількість
Саксагліптин2,5 мг
№ UA/10715/01/01 від 25.02.2020
За рецептом
РечовинаКількість
Саксагліптин5 мг
№ UA/10715/01/02 від 25.02.2020
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.

Саксагліптин — високопотужний (Кі: 1,3 нМ) селективний зворотний конкурентний інгібітор дипептидилпептидази 4 (ДПП-4). У пацієнтів із цукровим діабетом II типу застосування саксагліптину призводить до інгібування ферментної активності ДПП-4 протягом 24-годинного періоду. Після перорального навантаження глюкозою таке інгібування ДПП-4 призводило до зростання у 2–3 рази рівнів циркулюючих активних гормонів-інкретинів, у тому числі глюкагоноподібного пептиду-1 та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду, зниження концентрації глюкагону та зростання глюкозозалежної реактивності β-клітин, що спричиняло підвищення концентрацій інсуліну та С-пептиду. Посилений викид інсуліну β-клітинами та зниження синтезу глюкагону α-клітинами підшлункової залози асоціювалися з нижчими концентраціями глюкози натще та зменшенням коливань рівнів глюкози після перорального навантаження глюкозою чи прийому їжі. Саксагліптин поліпшує контроль глікемії за рахунок зниження концентрації глюкози натще та після прийому їжі у пацієнтів із цукровим діабетом II типу.

Клінічна ефективність та безпека. У рандомізованих контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях (включно із періодом розробки та досвідом післяреєстраційного застосування) понад 17 тис. пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу отримували лікування саксагліптином.

Контроль глікемії. У 6 подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися з метою оцінювання впливу саксагліптину на контроль глікемії, всього було рандомізовано 4148 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, у тому числі 3021 пацієнт, який отримував лікування саксагліптином. Лікування саксагліптином 5 мг 1 раз на добу забезпечувало клінічно та статистично значуще покращення показників гемоглобіну А1с (HbA1c), глюкози в плазмі крові натще та після прийому їжі порівняно з плацебо на тлі монотерапії, у комбінації з метформіном (початкова або додаткова терапія), у комбінації з сульфонілсечовиною та у комбінації з тіазолідиндіоном (табл. 1). Очевидних змін маси тіла, асоційованих із саксагліптином, також не виявлено. Зниження рівнів HbA1c відзначалося в усіх підгрупах, включаючи підгрупи за статтю, віком, расовою належністю та індексом маси тіла (ІМТ) на початковому рівні; вищий рівень HbA1c асоціювався з більшою скоригованою середньою зміною порівняно з початковим рівнем при застосуванні саксагліптину.

Саксагліптин у монотерапії. Два подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження тривалістю 24 тиж були проведені з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину як монотерапії у пацієнтів з цукровим діабетом II типу. В обох дослідженнях прийом саксагліптину 1 раз на добу забезпечував статистично значуще покращення показника HbA1c (див. табл. 1). Дані цих досліджень підтверджуються результатами двох наступних 24-тижневих регіональних (Азія) досліджень монотерапії, в яких саксагліптин 5 мг порівнювали з плацебо.

Саксагліптин як доповнення до терапії метформіном. Плацебо-контрольоване дослідження саксагліптину як доповнення до метформіну тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з метформіном у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7–10%) на тлі лікування тільки метформіном. Саксагліптин (n=186) забезпечував статистично значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після прийому їжі порівняно з плацебо (n=175). Покращення показників HbA1c, глюкози після прийому їжі та натще після лікування саксагліптином 5 мг та метформіном зберігалося протягом 102 тиж дослідження. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у комбінації з метформіном (n=31), порівняно з тими, хто отримував плацебо та метформін (n=15), становила –0,8% на 102-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до метформіну порівняно з сульфонілсечовиною як доповнення до метформіну. Дослідження тривалістю 52 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном (428 пацієнтів) порівняно із сульфонілсечовиною (гліпізид 5 мг з поступовим підвищенням дози до 20 мг за потреби, середня доза становила 15 мг) у комбінації з метформіном (430 пацієнтів) за участю 858 пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 6,5–10%) на тлі лікування тільки метформіном. Середня доза метформіну в кожній з груп лікування становила близько 1900 мг. Через 52 тиж у групах саксагліптину та гліпізиду відмічено близьке за значенням зниження порівняно з початковим значенням показника HbA1c за результатами проведеного згідно з протоколом аналізу (–0,7% проти –0,8% відповідно, середнє початкове значення HbA1c 7,5% в обох групах). Аналіз у популяції пацієнтів, яким призначалося досліджуване лікування, дав такі ж результати. Зниження глюкози у плазмі крові натще (ГПН) було дещо меншим у групі саксагліптину, і відмічалося більше випадків припинення терапії (3,5% проти 1,2%) через відсутність ефективності на основі критеріїв ГПН протягом перших 24 тиж дослідження. Також при застосуванні саксагліптину виявлено статистично значно меншу частку пацієнтів з гіпоглікемією: 3% (19 явищ у 13 пацієнтів) проти 36,3% (750 явищ у 156 пацієнтів) у групі гліпізиду.

У пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином, відзначалося значне зменшення від початкового рівня маси тіла порівняно зі збільшенням маси тіла у пацієнтів, які приймали гліпізид (–1,1 кг проти +1,1 кг).

Саксагліптин як доповнення до метформіну порівняно із ситагліптином як доповнення до метформіну. Дослідження тривалістю 18 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в дозі 5 мг в комбінації з метформіном (403 пацієнти) порівняно із ситагліптином 100 мг у комбінації з метформіном (398 пацієнтів) за участю 801 пацієнта з недостатнім контролем глікемії на тлі лікування тільки метформіном. Після 18 тиж досліджуваного лікування саксагліптин не поступався за ефективністю ситагліптину стосовно середнього зниження від початкового рівня HbA1c як для популяції згідно з протоколом, так і для повної аналізованої вибірки. Зниження від початкового рівня HbA1c відповідно для саксагліптину та ситагліптину за результатами первинного аналізу згідно з протоколом становило –0,5% (середнє та медіанне значення) та –0,6% (середнє та медіанне значення). Згідно з даними для повної вибірки підтверджувального аналізу середнє зниження показника становило –0,4% та –0,6% відповідно для саксагліптину та ситагліптину з медіанним зниженням –0,5% для обох груп.

Саксагліптин у комбінації з метформіном як початкова терапія. Дослідження тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном як початкової комбінованої терапії у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 8–12%), які раніше не отримували жодного лікування. Початкова терапія з використанням комбінації саксагліптину 5 мг та метформіну (n=306) забезпечила значуще покращення показників HbA1c, глюкози натще та глюкози після їди порівняно із застосуванням лише саксагліптину (n=317) або метформіну (n=313) як початкової терапії. Зниження показника HbA1 від початкового рівня до 24-го тижня відмічали в усіх оцінюваних підгрупах, визначених за початковими показниками HbA1c; більш виражене зниження відзначалося у пацієнтів, які на початковому рівні мали показник HbA1c ≥10% (див. табл. 1). Покращення показників HbA1c, глюкози після прийому їжі та натще після початкового лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном зберігалося до 76-го тижня. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин по 5 мг у комбінації з метформіном (n=177), порівняно з тими, хто отримував метформін і плацебо (n=147), становила –0,5% на 76-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до терапії глібенкламідом. Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з глібенкламідом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7,5–10%) на момент відбору на тлі лікування тільки глібенкламідом у субмаксимальних дозах. Саксагліптин у комбінації з сульфонілсечовиною у фіксованій проміжній дозі (глібенкламід 7,5 мг) порівнювали з титруванням до вищої дози глібенкламіду (приблизно у 92% пацієнтів у групі плацебо та глібенкламіду здійснювали титрування до остаточної загальної добової дози 15 мг). Саксагліптин (n=250) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після прийому їжі порівняно з титруванням глібенкламіду до вищої дози (n=264). Покращення показників HbA1c та глюкози після прийому їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалося до 76-го тижня. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=56), порівняно з тими, хто отримував глібенкламід із титруванням дози до вищої та плацебо (n=27), становила –0,7% на 76-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до комбінованої інсулінотерапії (з метформіном або без). У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з інсуліном у стабільній дозі (в середньому на початковому рівні 54,2 одиниці) загалом взяли участь 455 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7,5 і ≤11%) на тлі тільки інсуліну (n=141) або інсуліну в комбінації зі стабільною дозою метформіну (n=314). Саксагліптин по 5 мг як доповнення до інсуліну з метформіном (або без) забезпечував статистично значуще покращення показників HbA1c та глюкози після прийому їжі через 24 тиж застосування порівняно з додаванням плацебо до інсуліну з метформіном або без. Близьке за значенням зниження показника HbA1c порівняно з плацебо було досягнуте у пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг як доповнення до інсуліну незалежно від застосування метформіну (–0,4% для обох підгруп). Покращення від початкового рівня показника HbA1c зберігалося у групі додавання саксагліптину до інсуліну порівняно з групою додавання плацебо до інсуліну з метформіном або без до 52-го тижня. Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину (n=244) порівняно з плацебо (n=124) становила –0,4% на 52-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до терапії тіазолідиндіоном. Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тиж проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину у комбінації з тіазолідиндіоном (ТЗД) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7–10,5%) на тлі лікування тільки ТЗД. Саксагліптин (n=183) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після прийому їжі порівняно з плацебо (n=180). Покращення показників HbA1c та глюкози натще і після прийому їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалося до 76-го тижня. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=82), порівняно з тими, хто отримував ТЗД і плацебо (n=53), становила –0,9% на 76-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до комбінованої терапії метформіном і сульфонілсечовиною. Усього 257 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу взяли участь у 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину (5 мг 1 раз на добу) у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7 та ≤10 %). Саксагліптин (n=127) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac та глюкози після прийому їжі порівняно з плацебо (n=128). Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину порівняно з плацебо становила –0,7% на 24-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до комбінованої терапії дапагліфлозином та метформіном. У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу, порівнювали саксагліптин у дозі 5 мг із плацебо як доповнення до терапії в осіб із HbA1c 7–10,5%, які отримували терапію дапагліфлозином (інгібітор SGLT2) та метформіном. Пацієнти, які завершили початковий 24-тижневий період, мали право увійти до 28-тижневого контрольованого тривалого дослідження продовження терапії (52 тиж).

Особи, які отримували терапію саксагліптином як доповнення до дапагліфлозину та метформіну (n=153), досягли статистично значуще (p<0,0001) більших знижень HbA1c порівняно із групою прийому плацебо як доповнення до дапагліфлозину та метформіну (n=162) на 24-му тижні (див. табл. 1). Вплив на показник HbA1c, що відмічався на 24-му тижні, було підтримано на 52-му тижні. Профіль безпеки саксагліптину як доповнення до дапагліфлозину та метформіну протягом тривалого періоду лікування відповідав профілю, що виявлений у цьому дослідженні впродовж 24-тижневого періоду лікування, а також у випробуванні, в якому саксагліптин і дапагліфлозин призначали одночасно як додаткову терапію пацієнтам, що отримували метформін (описано нижче).

Частка пацієнтів, які досягають HbA1c <7%. Частка пацієнтів, які досягли HbA1c <7% на 24-му тижні, була вищою у групі саксагліптину в дозі 5 мг + дапагліфлозин + метформін — 35,3% (95% ДІ [28,2–42,4]) порівняно із групою плацебо + дапагліфлозин + метформін — 23,1% (95 % ДІ [16,9–29,3]). Ефект HbA1c, відмічений на 24-му тижні, підтримувався на 52-му тижні.

Таблиця 1. Ключові результати лікування препаратом Онгліза у дозі 5 мг/добу у плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії та дослідженнях препарату як доповнення до комбінованої терапії

  Середнє значення

на початковому рівні

HbA1c (%)

Середня зміна2

від початкового рівня HbA1c (%)

на 24-му тижні

Середня зміна HbA1c (%)

з поправкою на плацебо на 24-му тижні

(95% ДІ)

Дослідження монотерапії
Дослідження CV181011 (n=103) 8,0 –0,5 –0,6 (–0,9; –0,4)3
Дослідження CV181038 (n=69) 7,9 –0,7 (вранці) –0,4 (–0,7; –0,1)4
(n=70) 7,9 –0,6 (ввечері) –0,4 (–0,6; –0,1)5
Дослідження препарату як доповнення/комбінованої терапії
Дослідження CV181014: доповнення до метформіну (n=186) 8,1 –0,7 –0,8 (–1,0; –0,6)3
Дослідження CV181040: доповнення до СС1 (n=250) 8,5 –0,6 –0,7 (–0,9; –0,6)3
Дослідження D1680L00006: доповнення до комбінації метформін + СС (n=257) 8,4 –0,7 –0,7 (–0,9; –0,5)3
Дослідження CV181013: доповнення до ТЗД (n=183) 8,4 –0,9 –0,6 (–0,8; –0,4)3
Дослідження CV181039: початкова комбінація з метформіном6

Загальна популяція (n=306)

Вихідний рівень HbA1c ≥10% (n=107)

9,4

10,8

–2,5

–3,3

–0,5 (–0,7; –0,4)7

–0,6 (–0,9; –0,3)8

Дослідження CV181168: подальше доповнення до комбінації дапагліфлозін + (n=315) 7,9 –0,5 –0,4 (–0,5; –0,2)9
Дослідження CV181057: доповнення до інсуліну (+/—метформін)

Загальна популяція (n=300)

8,7 –0,7 –0,4 (–0,6; –0,2)3

n — кількість рандомізованих пацієнтів (первинний аналіз ефективності у популяції всіх пацієнтів, яким призначали досліджуване лікування), для яких наявні дані.

1У групі плацебо проводили титрування загальної добової дози глібенкламіду від 7,5 до 15 мг.

2Середня зміна від початкового рівня з поправкою на значення на вихідному рівні (ANCOVA).

3p<0,0001 порівняно з плацебо.

4p=0,0059 порівняно з плацебо.

5p=0,0157 порівняно з плацебо.

6Титрування метформіну від 500 до 2000 мг/добу за умови переносимості.

7Середня зміна HbA1c — це різниця між групами комбінації саксагліптин + метформін та тільки метформін (p<0,0001).

8Середня зміна HbA1c — це різниця між групами комбінації саксагліптин + метформін та тільки метформін.

9Середня зміна HbA1c — це різниця між групами комбінації саксагліптин + дапагліфлозин + метформін та дапагліфлозин + метформін (p<0,0001).

Саксагліптин та дапагліфлозин як доповнення до терапії метформіном. У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з використанням активного препарату порівняння загалом взяли участь 534 дорослі пацієнти із цукровим діабетом ІІ типу та невідповідним контролем глікемії, які отримували лікування лише метформіном (HbA1c 8–12%), для порівняння комбінації саксагліптину та дапагліфлозину, доданих одночасно до метформіну, з саксагліптином або дапагліфлозином на додаток до метформіну. Пацієнти були рандомізовані до однієї з трьох подвійних сліпих груп терапії, які отримували 5 мг саксагліптину і 10 мг дапагліфлозину, додані до метформіну, 5 мг саксагліптину і плацебо, додані до метформіну, або 10 мг дапагліфлозину і плацебо, додані до метформіну.

Група саксагліптину і дапагліфлозину досягала значно більших знижень показників HbA1c порівняно із групою саксагліптину або дапагліфлозину через 24 тиж (табл. 2).

Таблиця 2. Значення HbA1c на 24-му тижні у контрольованому дослідженні з використанням активного препарату порівняння: комбінацію саксагліптину та дапагліфлозину, доданих одночасно до метформіну, порівнювали з поєднанням саксагліптину або дапагліфлозину на додачу до метформіну

Показник ефективності Саксагліптин 5 мг

+ дапагліфлозин 10 мг

+ метформін

n=1792

Саксагліптин 5 мг

+ метформін

n=1762

Дапагліфлозин 10 мг

+ метформін

n=1792

HbA1c (%) на 24-му тижні1
Початковий рівень (середнє) 8,93 9,03 8,87
Зміна від початкового рівня (скориговане середнє3)

(95% ДІ)

–1,47

(–1,62; –1,31)

–0,88

(–1,03; –0,72)

–1,20

(–1,35; –1,04)

Відмінності від комбінації саксагліптин + метформін (скориговане середнє3)

(95% ДІ)

–0,594

(–0,81; –0,37)

Відмінності від комбінації саксагліптин + метформін (скориговане середнє3)

(95% ДІ)

–0,275

(–0,48; –0,05)

1ППВ — поздовжні повторні вимірювання (використовуючи значення перед резервною терапією).

2Рандомізовані та проліковані пацієнти з початковим рівнем та принаймні 1 вимірюванням ефективності після вихідного рівня.

3Середнє, розраховане двоетапним методом, скориговане за початковим значенням.

4p<0,0001.

5p=0,0166.

Частка пацієнтів, які досягають HbA1c <7%. Зниження рівня HbA1c менш ніж 7% було досягнуто у групі комбінації саксагліптину і дапагліфлозину 41,4% (95% ДІ [34,5; 48,2]) порівняно з 18,3% (95% ДІ [13,0; 23,5]) у групі саксагліптину та 22,2% (95% ДІ [16,1; 28,3]) — дапагліфлозину.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У 12-тижневому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні проводили оцінювання ефекту лікування саксагліптином 2,5 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо у 170 пацієнтів (85 пацієнтів у групі лікування саксагліптином і 85 пацієнтів у групі плацебо) з цукровим діабетом ІІ типу (HbA1c 7,0–11%) та порушенням функції нирок (помірним [n=90], тяжким [n=41] або термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) [n=39]). У цьому дослідженні 98,2% пацієнтів отримували інше антигіперглікемічне лікування (75,3% — інсулін і 31,2% — пероральні антигіперглікемічні засоби; деякі пацієнти отримували і те, й інше). Саксагліптин забезпечував значуще зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо; зміна HbA1c для саксагліптину становила –0,9% на 12-му тижні (зміна HbA1c –0,4% для плацебо). Частота підтверджених явищ гіпоглікемії була дещо вищою у групі саксагліптину (9,4%) порівняно з групою плацебо (4,7%), хоча кількість пацієнтів з будь-якими гіпоглікемічними явищами не відрізнялася в обох групах лікування. Небажаного впливу на функцію нирок, що визначався за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації або CrCL на 12-му та 52-му тижні, не виявлено.

Дослідження SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction). У дослідженні SAVOR вивчали серцево-судинні наслідки у 16 492 пацієнтів із HbA1c ≥6,5 та <12% (12 959 — зі встановленим серцево-судинним захворюванням; 3533 — лише з кількома факторами ризику), які були рандомізовані до груп саксагліптину (n=8280) або плацебо (n=8212) на доповнення до регіональних стандартів догляду для HbA1c та серцево-судинних чинників ризику. Досліджувані популяції включали осіб віком ≥65 років (n=8561) і ≥75 років (n=2330) з нормальним або легким (n=13,916) та середнім (n=2240), або тяжким (n=336) порушенням функції нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки (не менш безпечним) та ефективності (перевага) була комбінована кінцева точка, що складалася до часу першого виникнення будь-якої з таких серйозних небажаних серцево-судинних подій (MACE): смерть через серцево-судинні захворювання, нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний ішемічний інсульт.

Після середнього періоду подальшого спостереження, що тривав 2 роки, випробування досягло своєї первинної кінцевої точки безпеки. Це свідчить про те, що саксагліптин не підвищує серцево-судинного ризику в пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу порівняно з плацебо при додаванні до поточної стандартної терапії.

Для MACE або смертності з усіх причин немає переваги. Первинна комбінована кінцева точка МАСЕ відмічена з частотою 7,4% у групі саксагліптину та 7,4% у групі плацебо (СР=1,00; 95% ДІ [0,89; 1,12]. Вторинна комбінована кінцева точка МАСЕ плюс відмічалася з частотою 12,8% у групі саксагліптину і 12,6% у групі плацебо (СР=1,02; 95% ДІ [0,94; 1,11].

Один компонент вторинної комбінованої кінцевої точки, госпіталізація з приводу серцевої недостатності, відмічався більшою мірою при застосуванні саксагліптину (3,5%) порівняно із групою плацебо (2,8%) з номінальною статистичною значимістю на користь плацебо (СР=1,27; 95% ДІ [1,07; 1,51]; р=0,007). Клінічно значимі фактори, які передбачають підвищення відносного ризику терапії саксагліптином, не можуть бути остаточно визначені. Суб’єкти з підвищеним ризиком госпіталізації з приводу серцевої недостатності, незалежно від призначення лікування, можуть бути ідентифіковані за відомими факторами ризику серцевої недостатності, як-то початковий анамнез захворювання або порушення функції нирок. Проте суб’єкти групи саксагліптину з анамнезом серцевої недостатності або порушення функції нирок на початковому етапі не мали підвищеного ризику порівняно з плацебо щодо первинних або вторинних комбінованих кінцевих точок або смертності з усіх причин.

Ще одна вторинна кінцева точка, смертність з усіх причин, виявлена з частотою 5,1% у групі саксагліптину і 4,6% — плацебо (СР=1,11; 95% ДІ [0,96; 1,27]). Смертність з серцево-судинних причин була порівнянною у групах лікування. Дисбаланс у кількості летальних наслідків не з серцево-судинних причин відмічали з більшою кількістю подій при застосуванні саксагліптину (1,8%), ніж плацебо (1,4%) (СР=1,27; 95% ДІ [1,00; 1,62]; р=0,051).

HbA1c був нижчим для саксагліптину порівняно із плацебо в пошуковому аналізі.

Діти. Європейське агентство з лікарських засобів зняло зобов’язання щодо надання результатів досліджень препарату Онгліза в одній чи декількох підгрупах дітей для лікування цукрового діабету ІІ типу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, де наведена інформація про застосування у дітей).

Особи літнього віку. У випробуванні SAVOR у групах пацієнтів віком від 65 років та від 75 років ефективність і безпека відповідали загальній досліджуваній популяції.

GENERATION — 52-тижневе дослідження контролю глікемії у 720 пацієнтів літнього віку, середній вік яких становив 72,6 року: вік 433 осіб (60,1%) — <75 років, а 287 осіб (39,9%) — ≥75 років. Первинну кінцеву точку становила частка хворих, які досягли показника HbA1c <7% без підтвердженої або тяжкої гіпоглікемії. Виявлено відсутність різниці у відсотках пацієнтів, які відповіли на терапію: 37,9% (саксагліптин) та 38,2% (глімепірид) досягли первинної кінцевої точки. Менша частка хворих при застосуванні саксагліптину (44,7%) порівняно із групою глімепіриду (54,7%) досягла HbA1c 7,0%. У меншої частки пацієнтів групи саксагліптину (1,1%) порівняно з такою глімепіриду (15,3 %) відмічали підтверджене або тяжке гіпоглікемічне явище.

Фармакокінетика. Фармакокінетика саксагліптину та його основного метаболіту була подібною у здорових добровольців та у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу.

Всмоктування. Саксагліптин швидко всмоктувався після перорального застосування у стані натще з Cmax у плазмі крові саксагліптину та його основного метаболіту, що досягалися протягом 2 та 4 год (Tmax) відповідно. Значення Cmax та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно до величини підвищення дози саксагліптину; така пропорційність дозі виявлена в діапазоні до 400 мг. Після одноразового перорального застосування саксагліптину в дозі 5 мг у здорових добровольців середні значення AUC у плазмі крові для саксагліптину та його основного метаболіту становили 78 та 214 нг·год/мл відповідно. Відповідні значення Cmax у плазмі крові становили 24 та 47 нг/мл відповідно. Коефіцієнти варіації для Cmax та AUC саксагліптину в одного пацієнта були нижчими ніж 12%.

Інгібування активності ДПП-4 у плазмі крові під впливом саксагліптину протягом щонайменше 24 год після перорального застосування саксагліптину пояснюється високою потужністю, високою афінністю та активним зв’язуванням з активними ділянками.

Взаємодія з їжею. Їжа чинить відносно незначний вплив на фармакокінетику саксагліптину у здорових людей. Прийом разом з їжею (з високим вмістом жиру) не спричиняв змін Cmax і зумовлював зростання AUC на 27% порівняно зі станом натще. Tmax збільшувався приблизно на 0,5 год після прийому разом з їжею порівняно зі станом натще. Ці зміни оцінюються як клінічно незначущі.

Розподіл. Зв’язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками in vitro в сироватці крові людини незначне. Таким чином, малоймовірно, що зміни рівнів білка у крові внаслідок різних патологічних станів (наприклад порушення функції печінки або нирок) впливатимуть на розподіл саксагліптину.

Біотрансформація. Біотрансформація саксагліптину відбувається переважно за участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основний метаболіт саксагліптину також є селективним зворотним конкурентним інгібітором ДПП-4, потужність якого становить половину потужності саксагліптину.

Виведення. Середній Т½ з плазми крові саксагліптину та його основного метаболіту становить 2,5 і 3,1 год відповідно, а середнє значення Т½ для інгібування ДПП-4 у плазмі крові — 26,9 год. Саксагліптин виводиться за допомогою як ниркового, так і печінкового метаболічних шляхів. Після одноразового перорального прийому дози 50 мг 14C-саксагліптину 24; 36 та 75% дози виводиться із сечею у вигляді саксагліптину, його основного метаболіту та загального радіоактивного матеріалу відповідно. Середній нирковий кліренс саксагліптину (≈230 мл/хв) був вищим від середньої розрахованої швидкості клубочкової фільтрації (≈120 мл/хв), що певною мірою свідчить про активне виділення нирками. Значення ниркового кліренсу для основного метаболіту були порівнянними з розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації. Усього 22% прийнятого радіоактивного матеріалу виявлено у калі, що відповідає фракції дози саксагліптину, що потрапляє у жовч та/або у вигляді неабсорбованого лікарського засобу із ШКТ.

Лінійність. Cmax та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно до дози саксагліптину. Суттєвого накопичення саксагліптину або його основного метаболіту на тлі багаторазового прийому 1 раз на добу для жодного з рівнів дозування не виявлено. Залежність кліренсу саксагліптину та його основного метаболіту від дози та часу протягом 14-денного прийому саксагліптину 1 раз на добу в діапазоні доз 2,5–400 мг не відмічено.

Особливі категорії пацієнтів. Порушення функції нирок. Відкрите дослідження з одноразовим прийомом досліджуваного препарату проводили з метою оцінювання фармакокінетики саксагліптину після перорального застосування в дозі 10 мг у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю різного ступеня порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У дослідженні брали участь пацієнти з порушенням функції нирок, яке класифікували залежно від кліренсу креатиніну (за формулою Кокрофта — Голта) як легке (>50–≤80 мл/хв), помірне (≥30–≤50 мл/хв) або тяжке (<30 мл/хв), а також пацієнти з ТСНН на гемодіалізі.

Ступінь порушення функції нирок не впливав на Cmax саксагліптину та його основного метаболіту. У пацієнтів з легким порушенням функції нирок середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були в 1,2 та 1,7 раза вищими відповідно, ніж середні значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Оскільки зростання цієї величини не має клінічного значення, корекція дози у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не рекомендується. У пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок або у пацієнтів з ТСНН на гемодіалізі значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були вищими у 2,1 та 4,5 раза відповідно, ніж значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок дозу препарату Онгліза слід знизити до 2,5 мг 1 раз на добу (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом — П’ю), помірним (клас В за Чайлдом — П’ю) або тяжким (клас С за Чайлдом — П’ю) порушенням функції печінки експозиція саксагліптину була в 1,1; 1,4 та 1,8 раза вищою відповідно, а експозиція BMS-510849 — на 22; 7 та 33% нижчою відповідно, ніж у здорових людей.

Особи літнього віку (≥65 років). У пацієнтів літнього віку (65–80 років) зафіксована приблизно на 60% більша AUC саксагліптину, ніж у пацієнтів молодого (18–40 років) віку. Ця різниця оцінюється як клінічно незначуща, тому корекція дози препарату Онгліза на підставі тільки віку не рекомендується.

Показання Онгліза

препарат Онгліза показаний дорослим хворим на цукровий діабет ІІ типу як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення контролю глікемії:

  • як монотерапія, коли метформін недоцільний через протипоказання або непереносимість;
  • у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування цукрового діабету, включно з інсуліном, якщо вони не забезпечують достатнього контролю глікемії (доступні дані про різні комбінації наведено у розділах ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакодинаміка).

Застосування Онгліза

дозування. Рекомендована доза препарату Онгліза становить 5 мг 1 раз на добу. Якщо Онглізу застосовувати у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною, може бути потрібна нижча доза інсуліну або сульфонілсечовини, щоб знизити ризик гіпоглікемії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Безпека та ефективність саксагліптину у вигляді потрійної пероральної терапії в комбінації з метформіном та тіазолідиндіоном не встановлені.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥65 років). Корекція дози тільки на підставі віку не рекомендується (також див. Фармакодинаміка та Фармакокінетика).

Порушення функції нирок. Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня або для пацієнтів із помірним порушенням функції нирок, ШКФ у яких становить ≥45 мл/хв, не рекомендується.

Для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок, ШКФ у яких становить <45 мл/хв, та для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок дозу препарату Онгліза слід знизити до 2,5 мг 1 раз на добу.

Онгліза не рекомендована пацієнтам з ТСНН, яким необхідний гемодіаліз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Оскільки дозу препарату Онгліза слід обмежувати 2,5 мг на основі функції нирок, рекомендується проводити оцінювання функції нирок до початку лікування препаратом Онгліза та відповідно до стандартів лікування обстеження нирок слід періодично проводити в подальшому (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).

Порушення функції печінки. Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня не потрібна (див. Фармакокінетика). Саксагліптин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Спосіб застосування. Препарат Онгліза приймають незалежно від прийому їжі у будь-який час дня. Таблетки не можна ділити або розрізати. Якщо прийом дози пропущено, препарат слід прийняти одразу, як тільки пацієнт про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день.

Протипоказання

гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин або серйозні реакції гіперчутливості в анамнезі, в тому числі анафілактична реакція, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк до будь-якого інгібітора ДПП-4 (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Побічна дія

узагальнений профіль безпеки. У плацебо-контрольованих дослідженнях найчастіше зареєстрованими небажаними реакціями, що виявлені у ≥5% пацієнтів, які отримували препарат Онгліза у дозі 5 мг, та із більшою частотою, ніж у групі застосування плацебо, були інфекції верхніх дихальних шляхів (7,7%), інфекції сечових шляхів (6,8%) і головний біль (6,5%).

Загалом 4148 пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу, із яких 3021 отримував Онглізу, були рандомізовані у 6 подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень безпеки та ефективності, проведених із метою оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії. У рандомізованих контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях (включаючи період розробки і досвід післяреєстраційного застосування) понад 17 тис. пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу отримували лікування препаратом Онгліза.

За результатами об’єднаного аналізу даних 1681 пацієнта із цукровим діабетом ІІ типу, з яких 882 приймали Онглізу у дозі 5 мг, рандомізованого до 5 подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень безпеки та ефективності, проведених для оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії, загальна частота небажаних явищ на фоні застосування саксагліптину у дозі 5 мг була подібною до частоти у групі плацебо. Припинення терапії у зв’язку з небажаними явищами у групі застосування саксагліптину в дозі 5 мг відмічали частіше, ніж у групі плацебо (3,3 і 1,8% відповідно).

Небажані реакції, зареєстровані у ≥5% пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, та частіше, ніж у групі плацебо, або реакції, зареєстровані у ≥2% пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, та на ≥1% із більшою частотою, ніж у групі плацебо, за результатами об’єднаного аналізу даних 5 досліджень контролю глікемії та додаткового активно-контрольованого дослідження початкової комбінованої терапії із метформіном, наведені у табл. 3.

Небажані реакції перелічені за системно-органними класами та абсолютною частотою. За частотою реакції розподілені таким чином: дуже часто (від ≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до 1/100), рідко (від ≥1/10 000 до 1/1000), дуже рідко (<1/10 000) і невідомої частоти (частоту неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 3. Частота небажаних явищ за системно-органними класами за даними клінічних досліджень і досвіду післяреєстраційного застосування

Системно- органний клас

Небажані реакції

Частота небажаних реакцій залежно від схеми лікування саксагліптину
у монотерапії + метформін1 + сульфонілсечовина (глібенкламід) + ТЗД Як доповнення до комбінації метформіну із сульфонілсечовиною
Інфекції та інвазії
Інфекції верхніх дихальних шляхів Часто Часто Часто Часто
Інфекції сечових шляхів Часто Часто Часто Часто  
Гастроентерит Часто Часто Часто Часто  
Синусит Часто Часто Часто Часто  
Назофарингіт   Часто2      
Розлади з боку імунної системи
Реакції гіперчутливості†‡ Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто  
Анафілактичні реакції, в тому числі анафілактичний шоꆇ Рідко Рідко Рідко Рідко  
Розлади метаболізму і харчування
Гіпоглікемія     Дуже часто3    
Дисліпідемія     Нечасто    
Гіпертригліцеридемія     Нечасто    
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення Часто       Часто
Головний біль Часто Часто Часто Часто  
Розлади з боку ШКТ
Абдомінальний біль Часто Часто Часто Часто  
Діарея4 Часто Часто Часто Часто  
Диспепсія   Часто      
Метеоризм         Часто
Гастрит   Часто      
Нудота Часто Часто Часто Часто  
Блювання Часто Часто Часто Часто  
Панкреатит Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто  
Запор Невідомо Невідомо Невідомо Невідомо Невідомо
Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини
Висип Часто Часто Часто    
Дерматит Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто  
Свербіж Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто  
Кропив’янка Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто  
Ангіоневротичний набряꆇ Рідко Рідко Рідко Рідко  
Бульозний пемфігоїд Невідомо Невідомо Невідомо Невідомо Невідомо
Розлади з боку скелетних м’язів і сполучної тканини
Артралгія*   Нечасто      
Міалгія5   Часто      
Розлади з боку репродуктивної системи і молочних залоз
Еректильна дисфункція   Нечасто      
Загальні розлади та стан місця введення
Втомлюваність Часто   Нечасто   Часто
Периферичний набряк       Часто  

1У тому числі саксагліптин як доповнення до метформіну і у складі початкової комбінованої терапії із метформіном.

2Лише при початковій комбінованій терапії.

3Статистично значущої різниці із групою плацебо не виявлено. Випадки підтвердженої гіпоглікемії були нечастими у групі застосування Онглізи у дозі 5 мг (0,8%) і плацебо (0,7%).

4Частота діареї становила 4,1% (36/882) у групі застосування саксагліптину 5 мг і 6,1% (49/799) — у групі плацебо.

5На фоні початкової комбінованої терапії з метформіном міалгія зареєстрована нечасто.

Небажані реакції виявлено у період післяреєстраційного спостереження.

Див. розділи ПРОТИПОКАЗАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.

*Явище також зареєстроване у період післяреєстраційного спостереження (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Результати дослідження SAVOR. У випробування SAVOR були включені 8240 пацієнтів, які приймали препарат Онгліза у дозі 5 або 2,5 мг 1 раз на добу, і 8173 пацієнти, які отримували плацебо. Загальна частота небажаних явищ у групі застосування Онглізи у цьому дослідженні була подібною до частоти у групі плацебо (72,5 і 72,2% відповідно).

Частота випадків підтвердженого панкреатиту в популяції пацієнтів, яким було призначене лікування (intent-to-treat), становила 0,3% як у групі застосування препарату Онгліза, так і в групі застосування плацебо.

Частота реакцій гіперчутливості становила 1,1% у групі застосування препарату Онгліза і у групі плацебо.

Загальна частота повідомлень про випадки гіпоглікемії (за даними щоденників пацієнтів) становила 17,1% у групі застосування препарату Онгліза і 14,8% — у групі плацебо. Частка пацієнтів, у яких на фоні лікування були зареєстровані випадки серйозної гіпоглікемії (яку визначали як явище, що потребувало допомоги іншої людини), у групі саксагліптину була більшою, ніж у групі плацебо (2,1 і 1,6% відповідно). Підвищений ризик гіпоглікемії в цілому та серйозної гіпоглікемії, відзначений у групі застосування саксагліптину, відмічали переважно у пацієнтів, які на вихідному етапі застосовували препарати сульфонілсечовини, але не в тих, хто на вихідному етапі отримував монотерапію інсуліном або метформіном. Підвищений ризик гіпоглікемії загалом і серйозної гіпоглікемії загрожував переважно пацієнтам із вихідним рівнем A1C <7%.

Знижена кількість лімфоцитів зареєстрована у 0,5% пацієнтів групи застосування Онглізи і 0,4% — пацієнтів групи застосування плацебо.

Госпіталізація через серцеву недостатність у групі саксагліптину відмічалася частіше (3,5%), ніж у групі плацебо (2,8%), із номінальною статистичною значущістю на користь плацебо (співвідношення ризиків 1,27; 95% ДІ 1,07–1,51); р=0,007).

Опис окремих небажаних реакцій

Гіпоглікемія. Частоту гіпоглікемії підраховували за всіма повідомленнями про гіпоглікемію; одночасного вимірювання рівня глюкози не вимагалося.

При застосуванні препарату як доповнення до комбінації метформіну із сульфонілсечовиною загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії становила 10,1% у групі препарату Онгліза у дозі 5 мг і 6,3% у групі плацебо.

При застосуванні препарату як доповнення до інсуліну (з/без метформіну) загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії становила 18,4% у групі застосування Онглізи у дозі 5 мг і 19,9% — у групі плацебо.

Результати лабораторних досліджень. У клінічних дослідженнях частота таких небажаних явищ, як зміни лабораторних показників, була подібною у пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 5 мг, і у тих, хто отримував плацебо. Спостерігалося невелике зменшення абсолютної кількості лімфоцитів. Згідно із результатами аналізу сукупних даних плацебо-контрольованих досліджень середнє зниження абсолютної кількості лімфоцитів становило близько 100 клітин/мкл порівняно із показниками групи плацебо при вихідній абсолютній кількості лімфоцитів близько 2200 клітин/мкл. Середня абсолютна кількість лімфоцитів лишалася стабільною при щоденному застосуванні препарату протягом до 102 тиж. Зменшення кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Клінічна значущість такого зниження кількості лімфоцитів порівняно із показниками групи плацебо невідома.

Повідомлення про підозру на небажані реакції. Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дозволяють продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризиків, пов’язаних із застосуванням препарату. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції.

Особливості застосування

загальні. Препарат Онгліза не слід застосовувати у пацієнтів з цукровим діабетом І типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Онгліза не замінює інсулін у пацієнтів, які потребують лікування інсуліном.

Лікарський засіб містить <1 ммоль (23 мг) дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Гострий панкреатит. Застосування інгібіторів ДПП-4 пов’язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту.

У процесі післяреєстраційного спостереження саксагліптину відмічали спонтанні повідомлення про небажані реакції у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнтів слід інформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: безперервний сильний біль у животі. У разі підозри на панкреатит застосування препарату Онгліза слід припинити; якщо гострий панкреатит підтверджений, прийом препарату Онгліза не слід відновлювати. У пацієнтів з панкреатитом в анамнезі лікарський засіб варто застосовувати з обережністю.

Порушення функції нирок. Для пацієнтів із ШКФ <45 мл/хв рекомендована доза становить 2,5 мг 1 раз на добу. Саксагліптин не рекомендується застосовувати у пацієнтів із ТСНН, яким необхідний гемодіаліз. Рекомендується проводити оцінювання функції нирок до початку лікування препаратом Онгліза та відповідно до стандартів лікування у подальшому слід періодично проводити обстеження нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).

Порушення функції печінки. Саксагліптин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати у хворих з тяжким порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Застосування з лікарськими засобами з відомою здатністю спричиняти гіпоглікемію. Як відомо, сульфонілсечовина та інсулін спричиняють гіпоглікемію. Тому у разі застосування в комбінації з препаратом Онгліза може виникнути потреба у зниженні доз сульфонілсечовини або інсуліну для зниження ризику гіпоглікемії.

Реакції гіперчутливості. Препарат Онгліза не слід застосовувати у пацієнтів із серйозними реакціями гіперчутливості до інгібіторів ДПП-4 (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

У процесі післяреєстраційного спостереження, включаючи спонтанні повідомлення та дані клінічних досліджень, на тлі застосування саксагліптину відмічали такі небажані реакції: серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактична реакція, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості до саксагліптину, слід припинити прийом препарату Онгліза, оцінити інші потенційні причини явища та застосувати альтернативне лікування цукрового діабету (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Розлади з боку шкіри. У доклінічних токсикологічних дослідженнях на кінцівках у мавп виявляли виразкові та некротичні шкірні ураження. Частота ураження шкіри у клінічних дослідженнях не була підвищеною. Описано післяреєстраційні повідомлення про висип на тлі застосування класу інгібіторів ДПП-4. Висип зазначено також як небажану реакцію під час терапії препаратом Онгліза (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Тому у процесі рутинного лікування препаратом пацієнтів з цукровим діабетом рекомендується здійснювати моніторинг уражень шкіри, що виникли, таких як пухирці, виразки або висип.

Бульозний пемфігоїд. На тлі застосування інгібіторів ДПП-4, включно із саксагліптином, у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки бульозного пемфігоїду, які потребували госпіталізації. В описаних випадках пацієнти, як правило, реагували на місцеве або системне імуносупресивне лікування та припинення прийому інгібітора ДПП-4. Якщо у пацієнта з’являться пухирі або ерозії під час прийому саксагліптину і виникне підозра на бульозний пемфігоїд, цей лікарський засіб слід відмінити та направити пацієнта до дерматолога для діагностики та відповідного лікування (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Пацієнти з порушенням функції імунної системи. Пацієнти з порушенням функції імунної системи, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, або пацієнти, в яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках програми клінічної розробки препарату Онгліза. Тому профілі ефективності та безпеки саксагліптину у таких пацієнтів не встановлені.

Застосування з потужними індукторами CYP 3A4. Застосування таких індукторів CYP 3A4, як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн та рифампіцин, може зменшувати вираженість гіпоглікемічного ефекту препарату Онгліза (див. розділ ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Серцева недостатність. Досвід застосування препарату у пацієнтів із серцевою недостатністю класу III–IV за класифікацією NYHA досі обмежений. У дослідженні SAVOR було відмічено незначне підвищення частоти госпіталізацій через серцеву недостатність у групі пацієнтів, які отримували саксагліптин, порівняно із показником у групі плацебо, хоча причинно-наслідкового зв’язку не встановлено. Результати додаткового аналізу не вказували на відмінності ефекту залежно від класу за класифікацією NYHA. Слід з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів із відомими факторами ризику госпіталізації через серцеву недостатність, такими як наявність в анамнезі серцевої недостатності або помірного чи тяжкого порушення функції нирок. Пацієнтів слід попередити про характерні симптоми серцевої недостатності і порадити їм негайно повідомляти про такі симптоми.

Артралгія. Протягом післяреєстраційного періоду надходили повідомлення про випадки болю у суглобах, інколи інтенсивного, на тлі застосування інгібіторів ДПП-4 (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Після припинення застосування вираженість симптомів зменшувалася. У деяких пацієнтів відмічали рецидив симптомів після поновлення терапії тим самим або іншим інгібітором ДПП-4. Симптоми можуть виникати невдовзі після початку терапії або через більш тривалий проміжок часу. У разі сильного болю у суглобах доцільність продовження терапії слід оцінювати в індивідуальному порядку.

Лактоза. Таблетки містять лактози моногідрат. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, загальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози та галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Вагітність. Застосування саксагліптину у вагітних не вивчали. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності у разі застосування препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Онгліза не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли у цьому є нагальна потреба.

Годування грудьми. Невідомо, чи екскретується саксагліптин у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що саксагліптин та/чи його метаболіт екскретується у молоко. Ризик для дітей грудного віку не можна виключити. Рішення щодо припинення грудного вигодовування або терапії препаратом слід приймати, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність. Вплив саксагліптину на фертильність людини не вивчали. Вплив на фертильність відмічали у самців та самок щурів, які отримували препарат у високих дозах, що спричиняли явні ознаки токсичності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Препарат Онгліза може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Керуючи транспортними засобами або працюючи з механізмами, слід враховувати імовірність запаморочення, про яке повідомляли у дослідженнях саксагліптину. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик гіпоглікемії, що виникає у разі застосування препарату Онгліза в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що, як відомо, можуть спричиняти гіпоглікемію (наприклад інсулін, сульфонілсечовина).

Діти. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені, тому Онглізу не слід застосовувати у дітей. Дані відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

наведені нижче клінічні дані свідчать, що ризик клінічно значущих взаємодій з лікарськими засобами, що застосовують одночасно, є низьким.

Метаболізм саксагліптину відбувається переважно за участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). У дослідженнях in vitro саксагліптин та його основний метаболіт не спричиняли ні інгібування CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4, ні індукції CYP 1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. У дослідженнях за участю здорових добровольців не виявлено значущих змін фармакокінетики саксагліптину та його основного метаболіту під впливом метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, омепразолу, антацидів або фамотидину. Крім того, саксагліптин не чинив значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, діючих речовин комбінованих пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та норгестимату), дилтіазему або кетоконазолу.

У разі одночасного застосування саксагліптину з помірно потужним інгібітором CYP 3A4/5 дилтіаземом Cmax та AUC саксагліптину зростали відповідно на 63% і у 2,1 раза, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 44 та 34% відповідно.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним інгібітором CYP 3A4/5 кетоконазолом Cmax та AUC саксагліптину зростали на 62% та у 2,5 раза відповідно, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 95 та 88% відповідно.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним індуктором CYP 3A4/5 рифампіцином Cmax та AUC саксагліптину знижувалися на 53 та 76% відповідно. Експозиція активного метаболіту та інгібування активності ДПП-4 у плазмі крові у межах діапазону доз не зазнавали змін під впливом рифампіцину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Одночасне застосування саксагліптину та індукторів CYP 3A4/5, крім рифампіцину (таких як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал та фенітоїн), не вивчалося і може призводити до зниження у плазмі крові концентрації саксагліптину та зростання концентрації його основного метаболіту. У разі одночасного застосування саксагліптину та потужних індукторів CYP 3A4 необхідний ретельний контроль глікемії.

Вплив тютюнокуріння, дієти, продуктів рослинної сировини та вживання алкоголю на фармакокінетику саксагліптину спеціально не вивчали.

Передозування

доведено, що препарат Онгліза є безпечним і добре переноситься, не чинить клінічно значущого впливу на інтервал Q–Tc або ЧСС при застосуванні перорально в дозах до 400 мг/добу протягом 2 тиж (у 80 разів вище від рекомендованої дози). У разі передозування слід призначити відповідне підтримувальне лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Саксагліптин та його основний метаболіт можна виводити шляхом гемодіалізу (23% дози протягом 4 год).

Умови зберігання

при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Інструкція МОЗ
Дата додавання: 19.10.2021 р.
© Компендіум 2020
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko