Компендиум
     
Справочник

Алфавитный указатель продуктов
Цены на препараты
Производители
АТС-классификация
Классификация диетических
добавок к пище

Медицинские изделия
Классификация косметических
средств

Клиническое питание
Международные названия
Описание активных веществ
Реклама в издании
Інструкції МОЗ

КОРАКСАН® (CORAXAN®)

Как использовать?
Введение
АТС-классификация
Международные названия
Список сокращений
Путеводитель

Приобрести
Книга
Магазины
Заказать

  Работа на Job.Morion.ua
Все вакансии

Инструкция по применению, цена в аптеках, состав, показания


КОРАКСАН® (CORAXAN®)

IVABRADINUM     C01E B17

Servier

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 5 мг, № 28
табл. п/плен. оболочкой 5 мг, № 56A

1 таблетка содержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный;
пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е171).

№  UA/3905/01/01 от 15.07.2015 до 15.07.2020 По рецепту

табл. п/плен. оболочкой 7,5 мг, № 28
табл. п/плен. оболочкой 7,5 мг, № 56A

1 таблетка содержит 7,5 мг ивабрадина, что соответствует 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный;
пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е171).

№  UA/3905/01/02 от 15.07.2015 до 15.07.2020 По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Ивабрадин — это вещество, которое исключительно снижает ЧСС, действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-потока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV- и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, который сходен по структуре с If-потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (резкая смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином Ih-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Фармакодинамические эффекты. Основной фармакодинамической особенностью ивабрадина является селективное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах <20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд./мин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При применении в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг 2 раза в сутки) ЧСС снижается приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (нет отрицательного инотропного эффекта) и реполяризацию желудочков:

  • в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV- или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал Q–T;
  • у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45%) ивабрадин не оказывал какого-либо отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина доказана в 5 двойных слепых рандомизированных исследованиях (3 по сравнению с плацебо и по одному — с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовали 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 применяли ивабрадин.
Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3–4 нед лечения. Дополнительные преимущества повышения дозы ивабрадина до 7,5 мг 2 раза в сутки доказаны в контролируемом сравнительном исследовании с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 мин после 1 мес лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки; через 3 мес после повышения дозы ивабрадина до 7,5 мг 2 раза в сутки отмечено дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 с. В этом исследовании антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина подтверждены у пациентов в возрасте ≥65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии приблизительно на 70%. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие на протяжении 24 ч.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 889 пациентов ивабрадин, применяемый дополнительно к атенололу 50 мг/сут, продемонстрировал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 ч после приема).
Исследования по изучению эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3–4 мес лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), что отражает потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС · систолическое АД). Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.
Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.
У больных сахарным диабетом (n=457) подтверждены антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.
Проведено широкомасштабное исследование BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и смертности при участии 10 917 пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%), которым ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9% пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализации вследствие инфаркта миокарда или госпитализации вследствие возникновения или усугубления сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверного различия в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами, применявшими ивабрадин или плацебо, как в общей популяции (относительный риск (ОР) 1,00; p=0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥70 уд./мин (ОР 0,91; p=0,17). Однако в группе пациентов с ЧСС ≥70 уд./мин, применявших ивабрадин, снизилась частота госпитализаций вследствие фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (p=0,001) и частота реваскуляризации коронарных сосудов — на 30% (p=0,016).
Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n=1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24% в группе пациентов, применявших ивабрадин (p=0,05). Это преимущество было в основном за счет значительного снижения частоты госпитализаций вследствие инфаркта миокарда — на 42% (p=0,021). Снижение частоты госпитализаций вследствие фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще более значимым — на 73% (p=0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥70 уд./мин.
В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и смертности с участием 19 102 пациентов с ИБС без клинических признаков СН (ФВЛЖ >40%) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с более высоким дозированием, чем утвержденное (начальная доза — 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте старше 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо (ОР 1,08; p=0,197). Брадикардию отмечали у 17,9% пациентов группы ивабрадина (2,1% — в группе плацебо). Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP 3A4 сильного действия.
Незначительное статистически достоверное повышение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n=12 049) (3,4% случаев в год против 2,9%, ОР 1,18; p=0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥I такого эффекта не выявлено (n=14 286) (ОР 1,11; p=0,110).
Использование в исследовании более высокой, чем утвержденная, дозы частично объясняет полученные результаты.
SHIFT — многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению заболеваемости и смертности, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН и дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ ≤35%). В исследовании участвовали больные с систолической хронической СН II–IV функционального класса (по классификации хронической СН NYHA) продолжительностью ≥4 нед и ЧСС ≥70 уд./мин в состоянии покоя.
Пациенты получали стандартную терапию, включая применение блокаторов β-адренорецепторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Медиана наблюдения — 22,9 мес. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин по сравнению с исходным значением 80 уд./мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд./мин после 28 дней приема, 9,1 уд./мин — после 12 мес и 8,3 уд./мин — после 24 мес.
Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18% (ОР 0,82; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,90; p<0,0001). Абсолютное уменьшение ОР составило 4,2%. Эффект от лечения ивабрадином был очевиден уже в первые 3 мес терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки в основном обусловлены конечными точками СН, госпитализацией по поводу ухудшения СН (абсолютное уменьшение ОР — 4,7%) и смертей от СН (абсолютное уменьшение ОР — 1,1%).
Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

ПоказательИвабрадин (n=3241), n (%)Плацебо (n=3264), n (%)ОР (95% ДИ)р
Комбинированная первичная конечная точка793 (24,47)937 (28,71)0,82 (0,75–0,90)<0,0001
Компоненты первичной конечной точки:
смерть вследствие сердечно- сосудистых событий449(13,85) 491 (15,04)0,91 (0,80–1,03)0,128
госпитализация по поводу усугубления СН514(15,86)672 (20,59)0,74 (0,66–0,83)<0,0001
Другие вторичные конечные точки:
смерть по любой причине503 (15,52)552 (16,91)0,90 (0,80–1,02)0,092
смерть, вызванная СН113 (3,49)151 (4,63)0,74 (0,58–0,94)0,014
госпитализация по любой причине1231 (37,98)1356(41,54)0,89 (0,82–0,96) 0,003
госпитализация по поводу сердечно-сосудистого заболевания977 (30,15)1122 (34,38)0,85 (0,78–0,92)0,0002


Снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или АГ) в анамнезе пациента.
В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 уд./мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,68–0,85; p<0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть по любой причине (ОР 0,83; 95% ДИ 0,72–0,96; p<0,0109) и смерть в результате сердечно-сосудистых событий (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97; p<0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует таковому для общей популяции.
Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию блокаторами β-адренорецепторов (ОР 0,85; 95% ДИ 0,76–0,94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 уд./мин, принимавших блокаторы β-адренорецепторов в рекомендованных дозах, не выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ОР 0,97; 95% ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения СН (ОР 0,79; 95% ДИ 0,56–1,10) или смерть от СН (ОР 0,69; 95% ДИ 0,31–1,53).
У 887 (28%) больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) участниками группы плацебо (p=0,001).
Фармакокинетика. В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не продемонстрировавшим биоконверсии in vivo. Основной активный метаболит ивабрадина — N-десметилированный дериват.
Абсорбция и биодоступность. После перорального применения ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет около 40% в связи с эффектом первого прохождения через ЖКТ и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30%. Во избежание интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови препарат рекомендовано принимать во время еды (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. Около 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет у пациентов около 100 л. При продолжительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме крови составляет около 22 нг/мл (коэффициент вариабельности (CV) = 29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг/мл (CV=38%).
Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), его концентрация составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP 3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP 3A4, не активирует и не ингибирует его, следовательно, достоверно не будет изменять метаболизм CYP 3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP 3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Выведение. Основной T½ ивабрадина составляет 2 ч (70–75% показателя AUC) и эффективный T½ — 11 ч. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Примерно 4% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5–24 мг является линейной.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (от 65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина — 15–60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным с учетом небольшой доли почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Недостаточно количества данных фармакокинетики ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью; у больных тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетика/фармакодинамика продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от повышения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15–20 мг 2 раза в сутки. При применении в высоких дозах снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP 3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP 3A4 умеренного действия (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОКАЗАНИЯ:

симптоматическое лечение при хронической стабильной стенокардии. Кораксан показан для симптоматического лечения при хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ИБС, нормальным синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин. Препарат следует назначать:

  • пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению β-блокаторов;
  • в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемо при применении оптимальной дозы блокаторов β-адренорецепторов.

Лечение при хронической СН. Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения СН) у взрослых пациентов с симптомной хронической СН, синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Кораксан назначают взрослым.
Таблетки принимают перорально внутрь 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды.
Таблетку препарата Кораксан 5 мг можно разделить на равные дозы.
Таблетка препарата Кораксан 7,5 мг не подлежит разделу.
Симптоматическое лечение при хронической стабильной стенокардии. Решение о начале лечения или проведении титрования дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.
У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, после 3–4 нед лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно повысить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне >60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.
При отсутствии улучшения симптомов стенокардии в течение 3 мес после начала терапии применение ивабрадина необходимо прекратить.
Кроме того, следует рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 мес лечения.
Если во время лечения ЧСС снижается <50 уд./мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно снизить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне <50 уд./мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на снижение дозы.
Лечение при хронической СН. Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения хронической СН.
Рекомендованная начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне >60 уд./мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остается на уровне <50 уд./мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд./мин, дозу ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки оставляют неизменной.
Если во время лечения ЧСС снижается <50 уд./мин в покое или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг 2 раза в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно является >60 уд./мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.
Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается <50 уд./мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с более низкой начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки, то есть ½ таблетки препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам, у которых клиренс креатинина >15 мл/мин, не требуется коррекции дозы (см. Фармакокинетика). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина <15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Лицам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного повышения концентрации препарата в крови (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Дети. Безопасность и эффективность применения ивабрадина детьми (в возрасте <18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

  • повышенная чувствительность к активному веществу или какому-либо вспомогательному веществу;
  • ЧСС в покое <70 уд./мин до начала лечения;
  • кардиогенный шок;
  • острый инфаркт миокарда;
  • тяжелая артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.);
  • тяжелая печеночная недостаточность;
  • синдром слабости синусного узла;
  • синоатриальная блокада;
  • нестабильная или острая сердечная недостаточность;
  • наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);
  • нестабильная стенокардия;
  • AV-блокада III степени;
  • комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты — производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
  • одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторам CYP 3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
  • период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащих мер контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ивабрадин изучали в клинических исследованиях с участием около 45 тыс. человек.
Наиболее частые побочные реакции ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) и брадикардия — дозозависимы и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.
Во время лечения препаратом могут проявляться нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации).
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.
Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.
Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно, связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно, связанный с брадикардией.
Со стороны органа зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.
Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия, AV-блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала P–Q), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: AV-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.
Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое АД. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связанная с брадикардией.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ.
Со стороны ЖКТ. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоэдема, высыпания. Редко*: эритема, зуд, крапивница.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.
Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно, связанная с брадикардией; усталость, вероятно, связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно, связанное с брадикардией.
Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови, удлинение интервала Q–T на ЭКГ.
*Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.
Описание некоторых побочных реакций. Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) — в течение терапии. Менее 1% пациентов требовались смена обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов.
Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в течение первых 2–3 мес от начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤40 уд./мин имели 0,5% пациентов.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 мес с участием более 40 тыс. пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86% у лиц, применявших ивабрадин, по сравнению с 4,08% у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску в 1,26, 95% доверительный интервал 1,15–1,39.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:


Особенности применения. Особые предостережения
Недостаточно благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий) (см. Фармакодинамика).
Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается <50 уд./мин, или после уменьшения дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (желудочковая или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу о их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.
Пациенты с хронической СН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.
Пациенты с AV-блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется.
Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет <70 уд./мин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если во время терапии ЧСС в покое снижается <50 уд./мин или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается <50 уд./мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Сообщений об опасности использования ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. Фармакодинамика).
Хроническая СН. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным хронической СН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.
Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, так как исследования с участием такой группы пациентов не проводились.
Визуальная функция. Существуют данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. Фармакодинамика). На сегодня нет доказательств токсического действия ивабрадина на сетчатку, однако неизвестно, как он влияет на сетчатку при длительном применении (более 1 года). В случае возникновения какого-либо непредвиденного нарушения визуальной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.
Меры предосторожности при применении
Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина у пациентов с артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести таким больным следует применять препарат с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт. ст.) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Доказательств риска возникновения тяжелой брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 ч после последнего приема ивабрадина.
Пациенты, имеющие пролонгированный интервал Q–T врожденного генеза или принимающие препараты, которые удлиняют интервал Q–T. Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендован тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала Q–T, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт.
Пациенты с АГ, требующие изменений в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, получавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1%) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении АГ, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внедрения изменений в терапии пациентов с хронической СН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.
Применение в период беременности или кормления грудью. Женщины детородного возраста. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.
Беременность. Данные по применению ивабрадина беременными отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали токсическое воздействие ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина при беременности противопоказано.
Кормление грудью. Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано. Женщинам, которые нуждаются в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.
Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов не отмечено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются в результате внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакодинамические взаимодействия
Нерекомендуемые комбинации

Препараты, удлиняющие интервал Q–T

  • Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.
  • Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, которые удлиняют интервал Q–T, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала Q–T. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, требующие осторожности при применении
Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала Q–T как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.
Фармакокинетические взаимодействия
Цитохром P450 3A4 (CYP 3A4).
Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP 3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP 3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP 3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP 3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP 3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Противопоказанные комбинации
Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP 3A4, как противогрибковые препараты, которые относятся к производным азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Такие сильные ингибиторы CYP 3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.
Ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Сочетанное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нерекомендуемые комбинации
Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое повышает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Комбинации, требующие осторожности при применении
Другие ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия (например флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в состоянии покоя >70 уд./мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.
Стимуляторы CYP 3A4 — рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего возникнет необходимость корригировать дозу ивабрадина. При сочетанном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.
Другие комбинации. Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применять ивабрадин с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антитромботическими препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение в/в β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует специальных условий хранения.


Інструкції МОЗ:

Дата добавления: 01/02/2006
Дата изменения: 10/01/2017



Версия для печати

Купить в аптеках

КОРАКСАН®
табл. п/плен. оболочкой 5 мг, №56
табл. п/плен. оболочкой 5 мг, №28
табл. п/плен. оболочкой 7,5 мг, №28
табл. п/плен. оболочкой 7,5 мг, №56

! Средневзвешенная розничная стоимость лекарственных средств в Украине на Май 2017
! Оптовые предложения для аптек препарата КОРАКСАН®

Продажа лекарств в аптеках:

Киев
Лекфарм
КОРАКСАН® 7,5 мг табл. п/о 7,5 мг №56 215,00 грн.
КОРАКСАН® 5 мг табл. п/о 5 мг №56 218,00 грн.

Статьи
в «Еженедельнике АПТЕКА»:

Промоция лекарственных средств: итоги ? полугодия 2013 г. Helicopter View

Наказ МОЗ України від 28.04.2012 р. № 318

Helicopter View: промоция лекарственных средств в I полугодии 2012 г.

Helicopter View: промоция лекарственных средств в I кв. 2012 г.

Наказ МОЗ від 25 жовтня 2011 р. № 693

Наказ МОЗ від 01.09.2010 р. №750

Лист від 18.11.2010 р. № 19546–03/07.3/17–10

Припис від 09.07.2010 р. № 10931–03/07.3/17–10

Наказ МОЗ України від 23.06.2010 р. № 503

Крупнейшая инновация от компании «Сервье»


Препараты компании
Servier

Cпециализированное медицинское интернет-издание
для врачей, провизоров, фармацевтов, студентов
медицинских и фармацевтических вузов.
Ограничение ответственности
bigmir)net TOP 100