ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика.
Механизм действия. Действующим веществом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный является иринотекан (ингибитор топоизомеразы I), инкапсулированный в липидном двуслойном пузырьке или липосоме.
Иринотекан представляет собой производное камптотецина. Камптотецин действует как специфический ингибитор фермента ДНК-топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 обратимо связываются с комплексом ДНК-топоизомеразы I и индуцируют повреждение одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку ДНК и обусловливает цитотоксичность. Иринотекан метаболизируется карбоксилэстеразой до соединения SN 38. SN 38 приблизительно в 1 000 раз активнее иринотекана как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из опухолевых клеточных линий человека и грызунов.
Фармакодинамические эффекты. В экспериментальных моделях на животных ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный показал длительную концентрацию иринотекана в плазме крови и SN 38 в месте опухоли.
Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный изучались в международном рандомизированном открытом контролируемом клиническом исследовании (NAPOLI–1), в котором исследовали два режима терапии пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с задокументированным прогрессированием заболевания после проведения терапии гемцитабином или на основе гемцитабина. Исследования проводили с целью оценки клинической эффективности и безопасности монотерапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный или комбинации ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ по сравнению с группой активного контроля, которая применяла 5-ФУ/ЛВ. Основными критериями отбора пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы в исследовании NAPOLI-1 были оценка общего состояния пациента по шкале Карновского (KPS) ≥ 70, нормальный уровень билирубина, содержание трансаминаз в ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или в ≤ 5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печени и уровнь альбумина ≥ 3,0 г/дл. В общей сложности 417 пациентов были рандомизированы в группы применения препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (n = 117), монотерапии ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный (n=151) и 5-ФУ/ЛВ (n=149). Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между исследуемыми группами. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была общая выживаемость (ОВ), см. рис 1. Дополнительные критерии эффективности включали выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) и частоту объективного ответа (ЧОО). Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1: Результаты клинического исследования NAPOLI-1

	ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (n = 117)	5-ФУ/ЛВ (n = 119)
Общая выживаемость¹
Количество летальных случаев, n (%)	75 (64)	80 (67)
Медиана ОВ (месяцев)	6,1	4,2
(95% ДИ)	(4,8; 8,9)	(3,3; 5,3)
Относительный риск (95% ДИ)³	0,67 (0,49–0,92)
р-значение⁴	0,0122
Выживаемость без прогрессирования заболевания^{1, 2}
Смерть или прогрессирование, n (%)	83 (71)	92 (77)
Медиана ВБП (месяцев)	3,1	1,5
(95% ДИ)	(2,7; 4,2)	(1,4; 1,8)
Относительный риск (95% ДИ)³	0,56 (0,41–0,75)
р-значение⁴	0,0001
Частота объективного ответа²
n	19	1
ЧОО (%)	16,2	0,8
95% ДИ частоты⁵	9,6; 22,9	0,0; 2,5
Разница частоты (95% ДИ)⁵	15,4 (8,5; 22,3)
р-значение⁶	< 0,0001

¹ Медиана – оценка среднего времени выживаемости по методу Каплана-Мейера.
² Согласно руководствам Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) в ред. 1.1.
³ Анализ модели Кокса.
⁴ Нестратифицированный логранговый критерий.
⁵ На основе нормальной аппроксимации.
⁶ Точный критерий Фишера.
Сокращение: 5-ФУ/ЛВ = 5-фторурацил/лейковорин; ДИ = доверительный интервал.
Рисунок 1: Общая выживаемость

У незначительного количества пациентов, которые предварительно применяли нелипосомальные формы иринотекана, не было продемонстрировано преимуществ препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Липосомальная инкапсуляция иринотекана удлиняет его циркуляцию и ограничивает распределение по сравнению с нелипосомальными формами иринотекана. Плазменную фармакокинетику общего иринотекана и общего SN-38 оценивали у больных раком, которые получали ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный в качестве монотерапии или как часть комбинированной химиотерапии, в дозах от 50 до 155 мг/м². Фармакокинетические параметры общего иринотекана и SN-38 после применения ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный в дозе 70 мг/м² представлены в табл. 2.
Таблица 2: Сводные средние значения (± стандартное отклонение) общего
иринотекана и общего SN-38

Показатель	ФК параметры	Единица измерения	Геометрическое среднее ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный (95% ДИ)^а 70 мг/м² (n=353)^b	Среднее нелипосомальной формы иринотекана (СО) 125 мг/м² (n=99)^с
Общий иринотекан	AUC	ч×нг/мл	919 228 (845 653–999 204)	10 529 (3 786)
	C_max	нг/мл	28 353 (27 761–28 958)	1 492 (452)
	Клиренс (CL)	л/ч/м²	0,087 (0,080–0,094)	13,0 (5,6)
	Объем (V)	л/м²	2,6 (2,6–2,7)	138 (60,9)
	t_½ _{эффективный}	ч	20,8 (19,4–22,3)	6,07 (1,19)
Общий SN-38	AUC	ч×нг/мл	341 (326–358)	267 (115)
	C_max	нг/мл	3,0 (2,9–3,1)	27,8 (11,6)
	t_½ _{эффективный}	ч	40,9 (39,8–42,0)	11,7 (4,29)

СО = стандартное отклонение.
AUC = площадь под кривой концентрации в плазме (экстраполирована до бесконечности для ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный и AUC_{24 ч} для нелипосомальной формы иринотекана).
C_max = максимальная концентрация в плазме.
t_½ эффективный = эффективный период полувыведения.
^a Значения рассчитаны из популяционного ФК анализа.
^b n = 353 относится ко всем субъектам, включенным в популяционный ФК анализ.
^c Значения, полученные из опубликованных данных [Schaaf L.J. et al. Clin Cancer Res. 2006 Jun 15; 12:3782-91].

Распределение. Прямое измерение липосомального иринотекана показывает, что 95% иринотекана остается инкапсулированным в липосомы во время циркуляции. Нелипосомальная форма иринотекана демонстрирует большой объем распределения (138 л/м²). Объем распределения ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный в дозе 70 мг/м² составлял 2,6 л/м², что указывает на то, что ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный в основном ограничен сосудистой жидкостью.
Связывание препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный с белками плазмы крови является незначительным (< 0,44% общего иринотекана в данном препарате). Связывание нелипосомальной формы иринотекана с белками плазмы крови умеренное (от 30% до 68%), а SN-38 имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека (приблизительно 95%).
Биотрансформация. Иринотекан, высвобожденный из липосомальной инкапсуляции, проходит путь метаболизма, аналогичный тому, который описан для нелипосомальной формы иринотекана. Метаболическое превращение иринотекана в активный метаболит SN-38 осуществляется под действием фермента карбоксилэстераза. Исследования in vitro показали, что иринотекан, SN-38 и еще один метаболит – аминопентанкарбоновая кислота (АПК) – не ингибируют изоферменты цитохрома P-450. В дальнейшем SN-38 конъюгируется преимущественно с помощью фермента УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) и образует глюкуронидный метаболит. Активность UGT1A1 уменьшается у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к уменьшению ферментной активности, например, полиморфизм UGT1A1*28. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, которые применяли ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный (для подгруппы с генотипическим тестированием UGT1A1*28 анализ был адаптирован для более низкой дозы, которую вводили гомозиготным пациентам по аллелю UGT1A1*28), средняя равновесная концентрация общего SN-38 была 1,06 и 0,95 нг/мл соответственно у гомозиготных пациентов (n = 14) и негомозиготных (n=244) по этому аллелю пациентов.
Выведение. Экскреция ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный и нелипосомальных форм иринотекана у человека до конца не изучена. Экскреция нелипосомальных форм иринотекана с мочой составляет 11% – 20%; SN-38 < 1%, а глюкуронида SN-38 – 3%. Общая билиарная и почечная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и глюкуронида SN-38) в течение 48 часов после введения нелипосомальных форм иринотекана у двух пациентов составляла приблизительно от 25% (100 мг/м²) до 50% (300 мг/м²).
Нарушение функции почек. Специальных фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводили. По данным популяционного фармакокинетического анализа, нарушение функции почек от легкой до умеренной степени тяжести не влияло на концентрацию общего SN-38 после коррекции на площадь поверхности тела (BSA). Недостаточно данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени (CLcr < 30 мл/мин) на фармакокинетику (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Нарушение функции печени. Специальных фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводили. В популяционном фармакокинетическом анализе пациенты с исходным уровнем общего билирубина 1–2 мг/дл (n=19) продемонстрировали повышение средней равновесной концентрации общего SN-38 на 37% (0,98 [95% ДИ: 0,94–1,02] и 1,29 [95% ДИ: 1,11‒1,5] нг/мл соответственно) по сравнению с теми, у кого исходный показатель билирубина составлял < 1 мг/дл (n=329); однако, влияния повышенного содержания АЛТ/АСТ на концентрацию общего SN-38 не наблюдалось. Данные для пациентов с уровнем общего билирубина более чем вдвое выше ВГН отсутствуют.
Другие особые категории пациентов
Возраст и пол. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов в возрасте от 28 до 87 лет, 11% из которых были ≥75 лет, позволяет предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию иринотекана и SN-38.
Популяционный фармакокинетический анализ у 196 пациентов мужского пола и 157 – женского позволяет предположить, что пол не имеет клинически значимого влияния на концентрацию иринотекана и SN-38 после коррекции на BSA.
Раса. Популяционный фармакокинетический анализ позволяет предположить, что азиатские пациенты имеют на 56% ниже среднюю равновесную концентрацию общего иринотекана (3,93 [95% ДИ: 3,68‒4,2] и 1,74 [95% ДИ: 1,58‒1,93] мг/л соответственно) и на 8% выше среднюю равновесную концентрацию общего SN-38 (0,97 [95% ДИ: 0,92‒1,03] и 1,05 [95% ДИ: 0,98‒1,11] нг/мл соответственно), чем пациенты европеоидной расы.
Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. В анализе совокупных данных 353 пациентов более высокий уровень C_max SN-38 в плазме ассоциировался с повышенной вероятностью возникновения нейтропении, а более высокий уровень C_max общего иринотекана – диареи.
В клиническом исследовании эффективности ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный более высокие концентрации общего иринотекана и SN-38 в плазме крови у пациентов группы лечения препаратами ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ были связаны с более длительным периодом ОВ и ВБП, а также большей ЧОО.

ПОКАЗАНИЯ:

Лечение метастатической аденокарциномы поджелудочной железы в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ) у взрослых пациентов с прогрессированием заболевания после терапии на основе гемцитабина.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Назначение и введение пациентам лекарственного средства ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный должно осуществляться исключительно медицинскими специалистами, которые имеют опыт проведения противоопухолевой терапии.
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не является эквивалентным нелипосомальным формам иринотекана и не должен заменяться.
Дозировка
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, лейковорин и 5-фторурацил вводятся последовательно. Рекомендованная доза и схема применения препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный: 70 мг/м² внутривенно в течение 90 минут с последующим введением лейковорина в дозе 400 мг/м² внутривенно в течение 30 минут и 5-ФУ по 2 400 мг/м² внутривенно в течение 46 часов – через каждые 2 недели. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не применяется как монотерапия.
У пациентов, гомозиготных по аллелям UGT1A1*28, следует начинать лечение со сниженной начальной дозы препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 50 мг/м² (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика») с возможным последующим повышением дозы до 70 мг/м² при условии хорошей переносимости лечения.
Премедикация. Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный пациентам рекомендована премедикация стандартными дозами дексаметазона (или эквивалентного кортикостероида) вместе с антагонистом 5-HT₃ (или другим противорвотным средством).
Коррекция дозы. Все коррекции дозы следует осуществлять с учетом предыдущей наиболее высокой степени токсичности. Доза лейковорина не требует коррекции. Для 1-й и 2-й степени токсичности коррекция дозы не рекомендуется. Рекомендации относительно коррекции дозы для 3-й и 4-й степени токсичности, связанной с ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, приведены в табл. 3 и 4. Пациентам, которые начинают лечение с дозы ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный 50 мг/м² и не повышают до 70 мг/м², рекомендовано первое снижение дозы до 43 мг/м² и второе – до 35 мг/м². Больным, которым требуется последующее снижение дозы, рекомендовано прекратить лечение. Пациентам, гомозиготным по аллелям UGT1A1*28, у которых в течение первого цикла терапии отсутствуют токсические проявления, связанные с ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный (сниженная доза – 50 мг/м²), возможно повышение дозы до общей 70 мг/м² в последующих циклах в зависимости от индивидуальной переносимости.
Таблица 3: Рекомендации относительно коррекции дозы препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный
липосомальный + 5-ФУ/ЛВ для 3 – 4-й степени токсичности у негомозиготных
пациентов по аллелю UGT1A1*28

Степень токсичности (значение) согласно NCI СТСАЕ ред. 4.0¹	Коррекция дозы препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный/5-ФУ (для негомозиготных пациентов по аллелю UGT1A1*28)
Гематологические симптомы токсичности
Нейтропения	Не начинать новый цикл терапии до достижения абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1 500 клеток/мм³
Степень 3 или 4 (< 1 000 клеток/мм³) или фебрильная нейтропения	*Первый случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 50 мг/м² Снизить дозу 5-ФУ на 25% (1 800 мг/м²)
	*Второй случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 43 мг/м² Снизить дозу 5-ФУ дополнительно на 25% (1 350 мг/м²)
	Третий случай	Прекратить лечение
Тромбоцитопения Лейкопения	Не начинать новый цикл терапии до достижения количества тромбоцитов ≥ 100 тыс./мм³ Коррекции дозы при лейкопении и тромбоцитопении основываются на классификации токсичности NCI СТСАЕ и аналогичны рекомендованным выше при нейтропении
Негематологические симптомы токсичности²
Диарея	Не начинать новый цикл терапии до уменьшения тяжести диареи до ≤ 1-й степени (на 2–3 опорожнения в сутки больше, чем до начала лечения)
*Степень 2*	Не начинать новый цикл терапии до уменьшения тяжести диареи до ≤ 1-й степени (на 2–3 опорожнения в сутки больше, чем до начала лечения)
*Степень 3 или 4*	*Первый случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 50 мг/м² Снизить дозу 5-ФУ на 25% (1 800 мг/м²)
	*Второй случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 43 мг/м² Снизить дозу 5-ФУ дополнительно на 25% (1 350 мг/м²)
	*Третий случай*	Прекратить лечение
Тошнота/рвота	Не начинать новый цикл терапии до уменьшения тяжести тошноты/рвоты до ≤ 1-й степени или до исходного показателя
*Степень 3 или 4* (несмотря на терапию противорвотным препаратом)	*Первый случай*	Оптимизировать терапию противорвотным препаратом Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 50 мг/м²
	*Второй случай*	Оптимизировать терапию противорвотным препаратом Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 43 мг/м²
	*Третий случай*	Прекратить лечение
Токсические проявления со стороны печени, почек, органов дыхания или других органов² степени 3 или 4	Не начинать новый цикл терапии до уменьшения тяжести побочных реакций до ≤ 1-й степени
	*Первый случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 50 мг/м² Снизить дозу 5-ФУ на 25% (1 800 мг/м²)
	*Второй случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 43 мг/м² Снизить дозу 5-ФУ дополнительно на 25% (1 350 мг/м²)
	*Третий случай*	Прекратить лечение
Анафилактическая реакция	*Первый случай*	Прекратить лечение

¹ NCI CTCAE ред. 4.0 = Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США в редакции 4.0.
² За исключением астении и анорексии; астения и 3-й степени анорексия не требуют коррекции дозы.

Таблица 4: Рекомендации относительно коррекции дозы препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный
липосомальный + 5-ФУ/ЛВ для 3 – 4-й степени токсичности у пациентов,
гомозиготных по аллелю UGT1A1*28

Степень токсичности (значение) согласно NCI СТСАЕ ред. 4.0¹	Коррекция дозы ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный/5-ФУ (для гомозиготных пациентов по аллелю UGT1A1*28, без предварительного повышения дозы³ до 70 мг/м²)
Побочные реакции² степени 3 или 4	Не начинать новый цикл терапии до уменьшения тяжести нежелательных явлений до ≤ 1-й степени
	*Первый случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 43 мг/м² Коррекция дозы 5-ФУ согласно табл. 3
	*Второй случай*	Снизить дозу ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 35 мг/м² Коррекция дозы 5-ФУ согласно табл. 3
	*Третий случай*	Прекратить лечение

¹ NCI CTCAE ред. 4.0 = Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США в ред. 4.0.
² За исключением астении и анорексии; астения и 3-й степени анорексия не требуют коррекции дозы.
³ В случае повышения дозы ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до 70 мг/м² и хорошей переносимости в последующих циклах лечения, рекомендована коррекция дозы согласно табл. 3.

Особые категории пациентов
Нарушение функции печени. Специальные исследования по оценке ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный при нарушении функции печени не проводили. Применения данного лекарственного средства следует избегать у пациентов с уровнем билирубина > 2,0 мг/дл или уровнем аспартатаминотрансферазы (AСT) и аланинаминотрансферазы (AЛT) в > 2,5 раза выше ВГН или в > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции почек. Специальные исследования по оценке ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный при нарушении функции почек не проводили. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Не рекомендовано применять ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (CLcr < 30 мл/мин).
Пациенты пожилого возраста. Программа клинических исследований по оценке ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный включала 41% пациентов пожилого возраста ≥65 лет. Коррекция дозы не рекомендована.
Способ применения
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный предназначен для внутривенного применения. Концентрат перед введением следует развести и использовать в виде однократной внутривенной инфузии в течение 90 минут. Больше информации приведено в подразделе «Приготовление и введение дисперсии».
Приготовление и введение дисперсии. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный поставляется в виде стерильной липосомальной дисперсии в концентрации 4,3 мг/мл и его необходимо разводить перед введением с помощью иглы калибром не более 21. Препарат разводят 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций для приготовления дисперсии соответствующей дозы препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, разведенный до конечного объема 500 мл. Разведенную дисперсию перемешивают, осторожно переворачивая флакон. Разведенная дисперсия должна быть от прозрачного до слегка белого цвета или слегка опалесцирующей и не содержать видимых частиц. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный применяют перед введением ЛВ, после чего вводят 5-ФУ. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не следует вводить в виде болюсной инъекции или неразведенной дисперсии.
Во время приготовлении инфузии необходимо соблюдать асептические методики. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный предназначен только для одноразового применения.
Следует соблюдать осторожность во избежание экстравазации и проверять место инъекции на наличие признаков воспаления. В случае экстравазации рекомендуется промыть пораженное место раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций и/или стерильной водой и приложить лед.
Для ознакомления с условиями хранения после разведения лекарственного средства см. раздел «Срок годности».
Неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы необходимо утилизировать в соответствии с местным законодательством.
Меры предосторожности при обращении с лекарственным средством или при его применении
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный – цитотоксическое лекарственное средство. При обращении с препаратом или при его применении рекомендовано использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. Беременные медицинские специалисты не должны разводить или вводить ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
ДЕТИ.
Безопасность и эффективность препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный у детей и подростков в возрасте ≤ 18 лет в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Тяжелая гиперчувствительность в анамнезе к иринотекану или любому вспомогательному веществу.
Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

ОСОБЫЕ ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ.
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный является цитотоксическим лекарственным средством и при обращении с ним следует соблюдать осторожность. При обращении с препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный или при его введении рекомендовано применять защитные перчатки, защитные очки и защитную одежду. При попадании дисперсии на кожу, кожу следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания дисперсии на слизистые оболочки, следует тщательно промыть их водой. Учитывая цитотоксическую природу лекарственного средства ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, беременные медицинские специалисты не должны с ним контактировать.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности по данным клинического исследования NAPOLI-1. Приведенные ниже побочные реакции, которые могут быть связаны с применением ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, наблюдались у 264 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, 147 из которых получали монотерапию данным препаратом (100 мг/м²), а 117 – ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный (70 мг/м²) в комбинации с 5-ФУ/ЛВ.
Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 20%) при применении комбинации препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ были: диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, нейтропения, усталость, астения, анемия, стоматит и пирексия. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) при терапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный были: диарея, рвота, фебрильная нейтропения, тошнота, пирексия, сепсис, дегидратация, септический шок, пневмония, острая почечная недостаточность и тромбоцитопения.
Побочные реакции, которые привели к отмене лечения, составляли 11% при применении комбинации лекарственных средств ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ и 12% – монотерапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях, которые вызвали отмену лечения: инфекция и диарея – при применении препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ и рвота и диарея – при монотерапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Перечень побочных реакций
Побочные реакции на основе данных исследований и опыта постмаркетингового применения. Побочные реакции, которые могут возникать при лечении препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, приведены ниже и классифицированы по классам систем органов согласно MedDRA и частоте их возникновения*. В пределах каждого класса систем органов и частоты возникновения побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000)* и частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении терапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный
Инфекции и инвазии: часто: септический шок, сепсис, пневмония, фебрильная нейтропения, гастроэнтерит, оральный кандидоз; нечасто: билиарный сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто: лимфопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность; частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.
Со стороны метаболизма и обмена веществ: очень часто: гипокалиемия, гипомагниемия, дегидратация, снижение аппетита; часто: гипогликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.
Со стороны психики: часто: бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто: головокружение; часто: холинергический синдром, дисгевзия.
Со стороны сердца: часто: гипотензия.
Со стороны сосудистой системы: часто: легочная эмболия, эмболия, тромбоз глубоких вен; нечасто: тромбоз.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка, дисфония; нечасто: гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в абдоминальной области, стоматит; часто: колит, геморрой; нечасто: эзофагит, проктит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гипоальбуминемия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: алопеция; часто: зуд; нечасто: крапивница, высыпания, макулопапулезная сыпь, изменение окраски ногтей; частота неизвестна: эритема.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: острая почечная недостаточность.
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: пирексия, периферический отек, воспаление слизистых оболочек, усталость, астения; часто: реакция, связанная с инфузией, отек.
Результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто: снижение массы тела; часто: повышение уровня билирубина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение международного нормализованного коэффициента.
* В исследовании NAPOLI-1 редкие случаи не могут быть определены из-за небольшого размера выборки

Описание некоторых побочных реакций
Побочные реакции, которые наблюдались в клиническом исследовании NAPOLI-1, приведены ниже.
Миелосупрессия. Миелосупрессия (нейтропения/лейкопения, тромбоцитопения и анемия) была более частой в группе пациентов, которая применяла ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, по сравнению с контрольной группой, которая получала 5-ФУ/ЛВ.
Нейтропения/лейкопения. Нейтропения/лейкопения была наиболее заметным важным проявлением гематологической токсичности. Нейтропения ≥ 3-й степени тяжести чаще наблюдалась у пациентов, которые получали ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (27,4%), по сравнению с теми, кто лечился 5-ФУ/ЛВ (1,5%). Нейтропеническая лихорадка/сепсис чаще наблюдались у больных, которые применяли комбинацию препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (у 4 пациентов; 3,4%), по сравнению с контрольной группой, которая применяла 5-ФУ/ЛВ (у 1 пациента; 0,7%).
Тромбоцитопения. Тромбоцитопения ≥ 3-й степени тяжести возникала у 2,6% пациентов, которые получали ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, и 0% тех, кто лечился 5-ФУ/ЛВ.
Анемия. Анемия ≥ 3-й степени тяжести возникала у 10,3% пациентов, которые применяли ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, и у 6,7% пациентов, которые получали лечение 5-ФУ/ЛВ.
Острая почечная недостаточность. Нарушения функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости из-за тошноты/рвоты и/или диареи. Острая почечная недостаточность имела место у 6 из 117 пациентов (5,1%), которые применяли ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, у 10 из 147 (6,8%) на монотерапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный и у 6 из 134 (4,5%) в группе 5-ФУ/ЛВ.
Диарея и связанные с ней побочные реакции. Диарея – это очень частая побочная реакция, которая приводит к развитию колита, непроходимости кишечника, гастроэнтериту, усталости, дегидратации, потере массы тела, нефротоксичности, гипонатриемии и гипокалиемии. Нарушение функции почек и острую почечную недостаточность обычно наблюдали у пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости из-за тошноты/рвоты и/или диареи тяжелой степени. В клиническом исследовании диарея 3-й или 4-й степени тяжести имела место у 15 из 117 пациентов (12,8%), которые получали ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ. Для пациентов, у которых возникла отсроченная диарея, среднее время до ее начала составляло 8 дней с момента применения предыдущей дозы препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный. Ранняя диарея развивалась преимущественно в течение ≤24 часов после введения дозы и обычно проходила. Ранняя диарея может сопровождаться холинергическими симптомами, которые могут включать ринит, повышенное слюноотделение, приливы, повышенное потоотделение, брадикардию, миоз и гиперперистальтику, которая может вызвать абдоминальные спазмы. В клиническом исследовании ранняя диарея возникала у 35 пациентов (29,9%), а холинергические события – у 4 пациентов (3,4%), которые получали ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ.
При диарее 2–4-й степени тяжести следует отложить применение препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный и начать лечение диареи. После уменьшения тяжести диареи до 1-й степени применение препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный восстанавливают в пониженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Реакция, связанная с инфузией. Об острых инфузионных реакциях сообщалось у 8 из 117 пациентов (6,8%), которые применяли ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, у 3 из 147 (2,0%) на монотерапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный и у 8 из 134 (6,0%) в группе 5-ФУ/ЛВ.
Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. В целом не сообщалось о значимых клинических различиях в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и < 65 лет. Однако в исследовании NAPOLI-1 наблюдалась более высокая частота прекращения лечения (14,8% и 7,9% соответственно) в группе, которая получала ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, и в некоторых случаях побочные реакции не проходили. Побочные реакции 3-й степени или выше и серьезные побочные реакции, связанные с лечением, были чаще у пациентов в возрасте < 65 лет (84,1% и 50,8% соответственно) по сравнению с пациентами в возрасте ≥ 65 лет (68,5 % и 44,4% соответственно). И наоборот, в исследовании аденокарциномы поджелудочной железы, у пациентов в возрасте > 75 лет (n=12) чаще наблюдались серьезные побочные реакции, отсрочка применения, снижение дозы и прекращение лечения по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 75 лет (n=105) во время лечения препаратами ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ.
Азиатская популяция. По сравнению с пациентами европеоидной расы, у пациентов азиатского происхождения наблюдалось меньше случаев диареи [у 14 (19,2%) из 73 пациентов европеоидной расы и у 1 из 33 (3,3%) пациентов азиатского происхождения наблюдалась диарея ≥ 3-й степени], но больше случаев и более тяжелая степень тяжести нейтропении. У пациентов, которые получали препараты ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, частота нейтропении ≥ 3-й степени тяжести была выше среди пациентов азиатского происхождения (18 из 33; 55%) по сравнению с пациентами европеоидной расы (13 из 73; 18%). Нейтропеническая лихорадка/нейтропенический сепсис наблюдались у 6% пациентов азиатского происхождения по сравнению с 1% таковых европеоидной расы. Это согласуется с популяционным фармакокинетическим анализом, который продемонстрировал более низкую концентрацию иринотекана и более высокую концентрацию его активного метаболита SN-38 у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов европеоидной расы.
Пациенты с нарушением функции печени. В ходе клинических исследований по изучению нелипосомальных форм иринотекана при применении по недельной схеме применения, у пациентов с умеренно повышенным исходным уровнем общего билирубина сыворотки крови (1,0 – 2,0 мг/дл) вероятность возникновения нейтропении первого цикла 3-й или 4-й степени тяжести была значительно выше по сравнению с пациентами, у которых исходный уровень билирубина был меньше 1,0 мг/дл.
Пациенты с операцией Уиппла в анамнезе. В клиническом исследовании по оценке применения препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ у пациентов с операцией Уиппла в анамнезе был выше риск возникновения серьезных инфекций после лечения данной комбинацией [9 из 29 (30%)] по сравнению с 11 из 88 (12,5%) пациентов, которым предварительно не проводили операцию Уиппла.
Пациенты, гомозиготные по аллелю UGT1A1. Лица с гомозиготностью 7/7 по аллелю UGT1A1*28 имеют повышенный риск развития нейтропении из-за применения нелипосомальных форм иринотекана. В клиническом исследовании оценки ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, частота нейтропении ≥ 3-й степени тяжести у таких пациентов (2 из 7; 28,6%) была аналогична показателю у негомозиготных пациентов по аллелю UGT1A1*28, которые получали начальную дозу препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный 70 мг/м² (30 из 110; 27,3%) (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пациенты со сниженной массой тела (индекс массы тела < 18,5 мг/м²). В клиническом исследовании оценки ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ у 5 из 8 пациентов со сниженной массой тела наблюдались побочные реакции 3-й или 4-й степени, преимущественно миелосупрессия. В 7 из 8 случаев была необходима коррекция дозы (отсрочка, уменьшение дозы или прекращение применения препарата (см. раздел «Особенности применения»)).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Общие. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный – это липосомальная форма иринотекана с другими фармакокинетическими свойствами по сравнению с нелипосомальной формой иринотекана. Концентрация дозы и сила действия отличаются по сравнению с нелипосомальными формами иринотекана.
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не является эквивалентным другим нелипосомальным формам иринотекана и не должен заменяться.
У ограниченного количества пациентов, у которых предварительно применяли нелипосомальные формы иринотекана, не было продемонстрировано преимуществ препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Миелосупрессия/нейтропения. Во время лечения ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный рекомендовано проводить мониторинг развернутого анализа крови. Пациентов следует предупредить о риске нейтропении и серьезности лихорадки. Среднее время максимального снижения уровня нейтрофилов нейтропении ≥ 3-й степени составляет 23 дня (диапазон – от 8 до 104) после применения первой дозы ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный. Фебрильную нейтропению (температура тела >38°C и количество нейтрофилов ≤ 1 тыс. клеток/мм³) следует незамедлительно лечить в условиях стационара с помощью внутривенных антибиотиков широкого спектра действия. Необходимо отложить применение ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный при возникновении нейтропенической лихорадки или уменьшении абсолютного количества нейтрофилов < 1 500 клеток/мм³. У пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которые получали терапию препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, наблюдались случаи сепсиса с нейтропенической лихорадкой и последующим септическим шоком с летальным исходом.
Пациентам, у которых возникали тяжелые гематологические явления, рекомендовано снизить дозу или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с тяжелой недостаточностью костного мозга не следует применять ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Облучение брюшной полости в анамнезе повышает риск тяжелой и фебрильной нейтропении при лечении препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный. Рекомендовано провести тщательный мониторинг количества клеток крови и рассмотреть возможность применения миелоидных факторов роста у пациентов с облучением брюшной полости в анамнезе. У пациентов, которые проходят курс облучения с одновременным применением препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты с недостаточной глюкуронидацией билирубина, например, с синдромом Жильбера, могут находиться в группе более высокого риска миелосупрессии во время применения препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Азиатские пациенты, по сравнению с пациентами европеоидной расы, имеют повышенный риск тяжелой и фебрильной нейтропении после лечения препаратами ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).
Иммуносупрессивный эффект и вакцины. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с иммунодефицитом вследствие применения химиотерапевтических лекарственных средств, включая ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций; следовательно, вакцинации живыми вакцинами следует избегать. Разрешено вводить «убитые» или инактивированные вакцины, однако ответ на такие средства может быть ослаблен.
Взаимодействие с индукторами CYP3A4 сильного действия. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не следует применять одновременно с индукторами фермента CYP3A4 сильного действия, такими как противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), рифампин, рифабутин и зверобой, за исключением отсутствия терапевтических альтернатив. Соответствующую начальную дозу для пациентов, которые принимают такие противосудорожные препараты или другие индукторы сильного действия, не установлено. Необходимо рассмотреть возможность замены этих лекарственных средств на такие, которые не индуцируют фермент, по меньшей мере, за две недели до начала терапии ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 сильного действия или ингибиторами UGT1A1 сильного действия. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не следует применять одновременно с ингибиторами фермента CYP3A4 сильного действия (например, грейпфрутовый сок, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол). Применение ингибиторов CYP3A4 сильного действия следует прекратить по меньшей мере за одну неделю до начала терапии ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не следует применять одновременно с ингибиторами UGT1A сильного действия (например, атазанавир, гемфиброзил, индинавир), за исключением отсутствия терапевтических альтернатив.
Диарея. При применении ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный может возникать ранняя (через ≤ 24 часа после начала применения) или отсроченная диарея (> 24 часа) (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает ранняя диарея, следует рассмотреть возможность терапевтического и профилактического применения атропина при отсутствии противопоказаний. Пациентов следует предупредить о риске отсроченной диареи, которая может быть изнурительной и, в редких случаях, опасной для жизни, поскольку постоянные жидкие или водянистые испражнения могут привести к дегидратации, нарушению электролитного баланса, колиту, язвам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), инфекции или сепсису.
Как только возникают первые жидкие испражнения, пациенту следует начать пить большое количество жидкости, которая содержит электролиты. Пациенты должны иметь в наличии лоперамид (или аналогичный препарат) для начала лечения отсроченной диареи. Применение лоперамида следует начинать при первом появлении недостаточно сформированных или жидких испражнений или же более частых испражнений, чем обычно. Лоперамид следует применять до тех пор, пока у пациента будет отсутствовать диарея в течение по меньшей мере 12 часов. Если при применении лоперамида диарея длится более 24 часов, следует рассмотреть возможность применения дополнительного перорального антибиотика (например, фторхинолона в течение 7 дней). Лоперамид не следует применять более 48 часов подряд из-за риска паралитической непроходимости кишечника. Если диарея длится более 48 часов, необходимо прекратить применение лоперамида, контролировать и поддерживать уровень электролитов с помощью жидкости и продолжать применение антибиотика до исчезновения сопутствующих симптомов.
Лечение препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный следует отложить до уменьшения тяжести диареи до ≤ 1-й степени (на 2–3 опорожнения в сутки больше, чем до начала терапии). ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не рекомендовано применять у пациентов с непроходимостью кишечника и хроническим воспалительным заболеванием кишечника, пока они не будут излечены. При появлении диареи 3-й или 4-й степени тяжести следующую дозу препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Холинергические реакции. Ранняя диарея может сопровождаться холинергическими симптомами, такими как ринит, повышенное слюноотделение, приливы, повышенное потоотделение, брадикардия, миоз и гиперперистальтика. В случае возникновения холинергических симптомов следует применять атропин.
Острые инфузионные и связанные реакции. У пациентов, которые применяли ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, сообщалось об инфузионных реакциях, преимущественно таких как высыпания, крапивница, периорбитальный отек или зуд. Впервые выявленные явления (все 1-й или 2-й степени) возникали преимущественно в начале лечения препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный, при этом только 2 из 10 пациентов сообщали о таких явлениях после пятой дозы. Могут возникнуть реакции гиперчувствительности, включая острую инфузионную реакцию, анафилактические/анафилактоидные реакции и ангионевротический отек. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный необходимо прекратить.
Предшествующая операция Уиппла. Пациенты с операцией Уиппла в анамнезе имеют повышенный риск развития серьезных инфекций после применения ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный в комбинации с 5-ФУ и ЛВ (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует контролировать на наличие признаков инфекции.
Нарушения со стороны сосудов. Применение ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный было связано с тромбоэмболическими эпизодами, такими как легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия. Следует тщательно собирать медицинский анамнез для выявления лиц с многочисленными факторами риска в дополнение к основной опухоли. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах тромбоэмболии и порекомендовать немедленно обратиться к врачу или медсестре при появлении таких признаков или симптомов.
Легочная токсичность. У пациентов, которые получали нелипосомальные формы иринотекана, возникали эпизоды, подобные интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ), которые приводили к летальным исходам. Во время клинических исследований при применении ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не сообщалось о каких-либо случаях ИЗЛ-подобных эпизодов. К факторам риска относятся заболевания легких в анамнезе, использование пневмотоксических лекарственных средств, колониестимулирующие факторы или предшествующая радиотерапия. У больных с факторами риска следует тщательно следить за наличием респираторных симптомов до и во время терапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный. Ретикулонодулярная картина на рентгенограмме грудной клетки наблюдалась у небольшого процента пациентов, которые принимали участие в клиническом исследовании с иринотеканом. Впервые выявленная или прогрессирующая одышка, кашель и лихорадка должны стать основанием для прерывания лечения препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный до получения диагностической оценки. У пациентов с подтвержденным диагнозом ИЗЛ необходимо прекратить применение ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Нарушения функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией наблюдались более высокие концентрации общего SN-38 (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышен риск нейтропении. У пациентов с показателем общего билирубина 1,0–2,0 мг/дл следует осуществлять регулярный контроль результатов развернутого анализа крови. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени (уровень билирубина в > 2 раза выше ВГН; уровень трансаминаз в > 5 раз выше ВГН). ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный в комбинации с другими гепатотоксическими лекарственными средствами, особенно при наличии нарушения функции печени, следует применять под пристальным вниманием.
Нарушения функции почек. Применение ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с недостаточной массой тела (индекс массы тела < 18,5 кг/м²). В клиническом исследовании по оценке препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ у 5 из 8 пациентов с недостаточной массой тела наблюдались побочные реакции 3-й или 4-й степени, преимущественно миелосупрессия, тогда как в 7 из 8 случаев была необходима коррекция дозы, такая как отсрочка, снижение дозы или прекращение применения препарата. ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный у пациентов с индексом массы тела < 18,5 кг/м² следует применять с осторожностью.
Вспомогательные вещества. В одном флаконе данного лекарственного средства содержится 33,1 мг натрия, что эквивалентно 1,65% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия у взрослых.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный и в течение 7 месяцев после его завершения. Мужчины должны пользоваться презервативами во время терапии препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный и в течение 4 месяцев после ее завершения.
Беременность. Данных относительно применения ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных иринотекан продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность, поэтому можно предположить, что при применении препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный во время беременности возможно вредное воздействие на плод. Следовательно, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. При применении ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный или его метаболиты в грудное молоко человека. Из-за потенциального риска развития серьезных побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, лечение препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный во время кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенткам не следует кормить грудью в течение одного месяца после применения последней дозы.
Фертильность. Нет данных о влиянии препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали, что нелипосомальные формы иринотекана вызывали атрофию мужских и женских репродуктивных органов после применения многократных суточных доз иринотекана. Перед началом применения препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный целесообразно дать советы пациенту относительно сохранения гамет.
СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ.
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Во время лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Информация о лекарственных взаимодействиях с ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный основывается на данных научной литературы относительно нелипосомальных форм иринотекана.
Взаимодействия, которые влияют на применение препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный
Индукторы CYP3A4 сильного действия. У пациентов, которые одновременно получают нелипосомальную форму иринотекана и противосудорожные средства, которые индуцируют фермент CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), наблюдается значительное снижение концентрации иринотекана (снижение показателя AUC на 12% при применении зверобоя, на 57%–79% при применении фенитоина, фенобарбитала или карбамазепина) и SN-38 (снижение показателя AUC на 42% при применении зверобоя, на 36%–92% при применении фенитоина, фенобарбитала или карбамазепина). Поэтому, одновременное применение ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный с индукторами CYP3A4 может снизить его системную концентрацию.
Ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы UGT1A1 сильного действия. У пациентов, которые одновременно получают нелипосомальную форму иринотекана и кетоконазол, ингибиторы CYP3A4 и UGT1A1, наблюдается повышенная концентрация SN-38 на 109%. Поэтому, одновременное применение препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный с другими ингибиторами CYP3A4 (например грейпфрутовый сок, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол) может повысить его системную концентрацию. Учитывая лекарственное взаимодействие нелипосомальной формы иринотекана и кетоконазола, одновременное применение ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный с другими ингибиторами UGT1A1 (например азатанавир, гемфиброзил, индинавир) также может повышать его системную концентрацию.
Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение препаратов ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ не изменяет фармакокинетики препарата ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный.
Антинеопластические средства (включая флуцитозин как производное 5-ФУ). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими антинеопластическими средствами, которые имеют подобный профиль побочных реакций.
Взаимодействия ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный с другими лекарственными средствами не установлены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

В клинических исследованиях ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный применялся в дозах до 210 мг/м² у пациентов с различными видами злокачественных опухолей. Побочные реакции у таких пациентов были аналогичны тем, о которых сообщалось при применении рекомендованных доз и режимов дозировки.
Сообщалось о передозировке нелипосомальными формами иринотекана в дозах, которые примерно вдвое превышают рекомендованную терапевтическую дозу иринотекана, что может привести к летальному исходу. Наиболее значительные побочные реакции, о которых сообщалось, включали тяжелую нейтропению и тяжелую диарею.
Не существует известного антидота на случай передозировки препаратом ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный. Необходимо начать максимально эффективную поддерживающую терапию для предупреждения дегидратации в связи с диареей и начать лечение любых инфекционных осложнений.

СРОК ГОДНОСТИ.
Неоткупоренный флакон. 3 года.
После разведения. Химическую и физическую стабильность разведенной дисперсии для инфузий было продемонстрировано при температуре 15°C – 25°C в течение периода до 6 часов или в холодильнике (2°C – 8°C) в течение не более 24 часов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был применен немедленно, ответственность за условия и длительность хранения несет пользователь.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранить в холодильнике (2 – 8 °C). Не замораживать. Хранить флакон в наружной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия хранения препарата после разведения см. раздел «Срок годности».

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ.
ОНИВАЙД^® пегилированный липосомальный не следует смешивать одновременно с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в «Приготовление и введение дисперсии».

Аналоги Гикамтин™ (Hycamtin)